Effetto di inibizione della glipoproteina P sulla farmacocinetica di due formulazioni di tacrolimus: a rilascio prolungato e a rilascio prolungato (DIPLOID)

Tacrolimus è un farmaco somministrato per via orale disponibile in diverse formulazioni: a rilascio immediato (Prograf®), a rilascio prolungato (Advagraf®) ea rilascio prolungato denominato LCP-Tacro (Envarsus®), formulato utilizzando il processo Melt-Dose.

Il tacrolimus è un macrolide lipofilo capace di diffusione transmembrana passiva. La sua biodisponibilità mostra una grande variabilità interindividuale, dal 9 al 43%. Infatti, tacrolimus è un substrato della glicoproteina P (P-gp) e del citocromo P450 3A4 (CYP3A4). La P-gp è una proteina di efflusso localizzata principalmente all'apice degli epiteli dell'intestino, dei linfociti, dei reni e della barriera emato-encefalica. La P-gp limita quindi il riassorbimento intestinale di tacrolimus e anche la sua diffusione nel suo compartimento bersaglio (cioè il linfocita. L'espressione di questa proteina è diversa in tutto il tubo digerente con massima espressione a livello ileale. Il CYP3A4 è un coenzima responsabile di oltre il 90% del metabolismo del tacrolimus, a livello digestivo ed epatico. Sia la P-gp che il CYP3A4 svolgono un ruolo nel processo di assorbimento/diffusione del tacrolimus.

Una nuova formulazione di tacrolimus, LCP-Tacro, (Envarsus®) è stata approvata nel 2014. La sua efficacia è stata confrontata con Prograf® in due studi di fase III de novo o switch Prograf® nel trapianto di rene.

Con tacrolimus esiste una forte variabilità farmacocinetica interindividuale che, ad oggi, non è stata completamente caratterizzata. Le variazioni nella biodisponibilità possono in parte spiegare questa elevata variabilità. Le diverse formulazioni vengono riassorbite in siti gastrointestinali distinti, il che potrebbe spiegare i diversi assorbimenti tra le forme Prograf/Advagraf e LCP-Tacro.

Questi risultati sollevano la questione del ruolo della P-gp nello spiegare la differenza di biodisponibilità tra le formulazioni. L'uso di un inibitore della P-gp potrebbe quindi avere un diverso impatto sull'esposizione a diverse formulazioni galeniche.

Verapamil è un inibitore della P-gp e del CYP 3A4, frequentemente prescritto e raccomandato dalla FDA per gli studi di interazione farmaco-farmaco volti a valutare i substrati della P-gp, utilizzati in volontari sani a dosaggi fino a 240 mg/D13-14. Altrimenti, l'interazione verapamil-tacrolimus è stata caratterizzata in vitro.

È stato anche dimostrato che l'effetto inibitorio del verapamil a una dose singola di 120 mg somministrata un'ora prima della somministrazione di un substrato di P-gp mostrava un potere di inibizione ottimale.

La sicurezza delle somministrazioni di Advagraf® ed Envarsus® è già stata sottoposta a diversi studi di fase I su volontari sani, rafforzando la conoscenza del loro profilo di sicurezza.

Lo scopo dello studio è confrontare il profilo di interazione di Advagraf® ed Envarsus® quando co-somministrati con verapamil in soggetti sani e fornire linee guida sull'aggiustamento del dosaggio di tacrolimus in tali casi.