Wpływ hamowania glikoproteiny P na farmakokinetykę dwóch preparatów takrolimusu: o przedłużonym i przedłużonym uwalnianiu (DIPLOID)

Takrolimus jest lekiem podawanym doustnie, dostępnym w różnych formach: o natychmiastowym uwalnianiu (Prograf®), o przedłużonym uwalnianiu (Advagraf®) oraz o przedłużonym uwalnianiu o nazwie LCP-Tacro (Envarsus®), formułowanych w procesie Melt-Dose.

Takrolimus jest lipofilnym lekiem makrolidowym zdolnym do biernej dyfuzji przezbłonowej. Jego biodostępność wykazuje dużą zmienność osobniczą, od 9 do 43%. Rzeczywiście, takrolimus jest substratem P-glikoproteiny (P-gp) i cytochromu P450 3A4 (CYP3A4). P-gp jest białkiem wypływowym zlokalizowanym głównie na wierzchołku nabłonka jelita, limfocytów, nerek i bariery krew-mózg. P-gp ogranicza zatem resorpcję jelitową takrolimusu, a także jego dyfuzję do kompartmentu docelowego (tj. Ekspresja tego białka jest różna w całym przewodzie pokarmowym, z maksymalną ekspresją na poziomie jelita krętego. CYP3A4 jest koenzymem odpowiedzialnym za ponad 90% metabolizmu takrolimusu na poziomie pokarmowym i wątrobowym. Zarówno P-gp, jak i CYP3A4 odgrywają rolę w procesie wchłaniania/dyfuzji takrolimusu.

Nowa postać takrolimusu, LCP-Tacro, (Envarsus®) została zatwierdzona w 2014 roku. Jego skuteczność porównano z Prografem® w dwóch badaniach fazy III de novo lub zamianie Prografu® w przeszczepie nerki.

W przypadku takrolimusu występuje silna zmienność farmakokinetyczna międzyosobnicza, która do tej pory nie została w pełni scharakteryzowana. Różnice w biodostępności mogą częściowo wyjaśniać tę dużą zmienność. Różne preparaty ulegają resorpcji w różnych miejscach przewodu pokarmowego, co może wyjaśniać różne wchłanianie postaci Prograf/Advagraf i LCP-Tacro.

Odkrycia te podnoszą kwestię roli P-gp w wyjaśnianiu różnicy w biodostępności między preparatami. Zastosowanie inhibitora P-gp może zatem mieć różny wpływ na ekspozycję na różne preparaty galenowe.

Werapamil jest inhibitorem P-gp i CYP 3A4, który jest często przepisywany i zalecany przez FDA do badań interakcji lek-lek, mających na celu ocenę substratów P-gp, stosowanych u zdrowych ochotników w dawkach do 240 mg/D13-14. Poza tym, in vitro scharakteryzowano interakcję werapamilu z takrolimusem.

Wykazano również, że działanie hamujące werapamilu w pojedynczej dawce 120 mg podanej godzinę przed podaniem substratu P-gp wykazywało optymalną siłę hamowania.

Bezpieczeństwo podawania preparatów Advagraf® i Envarsus® zostało już poddane kilku badaniom fazy I na zdrowych ochotnikach, co pogłębiło wiedzę na temat ich profilu bezpieczeństwa.

Celem pracy jest porównanie profilu interakcji Advagraf® i Envarsus® w skojarzeniu z werapamilem u osób zdrowych oraz przedstawienie wytycznych dotyczących dostosowania dawki takrolimusu w takich przypadkach.