2 つのタクロリムス製剤の薬物動態に対する P-グリポタンパク質阻害効果: 持続放出および持続放出 (DIPLOID)

タクロリムスは、即時放出 (Prograf®)、持続放出 (Advagraf®)、LCP-Tacro (Envarsus®) と呼ばれる徐放性のもので、メルトドーズ プロセスを使用して処方されます。

タクロリムスは、受動的な膜貫通拡散が可能な親油性マクロライド系薬剤です。 そのバイオアベイラビリティは、9 ～ 43% という大きな個人間変動を示します。 実際、タクロリムスは P 糖タンパク質 (P-gp) およびシトクロム P450 3A4 (CYP3A4) の基質です。 P-gp は、主に腸、リンパ球、腎臓、および血液脳関門の上皮の頂点に位置する排出タンパク質です。 したがって、P-gp はタクロリムスの腸内再吸収を制限し、標的コンパートメント (リンパ球など) への拡散も制限します。 このタンパク質の発現は消化管全体で異なり、回腸レベルで最大の発現を示します。 CYP3A4 は、消化器および肝臓レベルで、タクロリムスの代謝の 90% 以上を担う補酵素です。 P-gp と CYP3A4 の両方が、タクロリムスの吸収/拡散プロセスで役割を果たします。

タクロリムスの新しい製剤、LCP-Tacro (Envarsus®) が 2014 年に承認されました。 その有効性は、腎臓移植における 2 つの第 III 相 de novo またはスイッチ Prograf® 試験で Prograf® と比較されました。

タクロリムスには、個人間の強い薬物動態変動があり、今日まで完全には特徴付けられていません。 バイオアベイラビリティの変動が、この高い変動性を部分的に説明している可能性があります。 異なる製剤は異なる胃腸部位で再吸収され、プログラフ/アドバグラフと LCP-タクロの形態の間で吸収が異なることを説明できます。

これらの発見は、製剤間のバイオアベイラビリティーの違いを説明する上での P-gp の役割について疑問を投げかけています。 したがって、P-gp 阻害剤の使用は、異なるガレヌス製剤への曝露に対して異なる影響を与える可能性があります。

ベラパミルは、P-gp および CYP 3A4 の阻害剤であり、P-gp 基質の評価を目的とした薬物間相互作用研究のために FDA によって頻繁に処方および推奨されており、最大 240 mg/D13-14 の用量で健康なボランティアに使用されます。 そうでなければ、ベラパミルとタクロリムスの相互作用は in vitro で特徴付けられています。

Ｐ－ｇｐ基質の投与の１時間前に投与された１２０ｍｇの単一用量でのベラパミルの阻害効果が、最適な阻害力を示したことも示されている。

Advagraf® および Envarsus® 投与の安全性は、健康なボランティアを対象とした複数の第 I 相試験にすでにかけられており、安全性プロファイルに関する知識が強化されています。

この研究の目的は、健康な被験者にベラパミルと併用投与した場合の Advagraf® と Envarsus® の相互作用プロファイルを比較し、そのような場合のタクロリムスの用量調整に関するガイドラインを提供することです。