P-glypoprotein hemmende effekt på farmakokinetikken til to takrolimusformuleringer: forlenget og forlenget frigjøring (DIPLOID)

Takrolimus er et medikament administrert oralt tilgjengelig med forskjellige formuleringer: umiddelbar frigjøring (Prograf®), depotfrigivelse (Advagraf®) og en forlenget frigivelse kalt LCP-Tacro (Envarsus®), formulert ved hjelp av Melt-Dose-prosessen.

Takrolimus er et lipofilt makrolidmedikament som kan passivisere transmembrandiffusjon. Dens biotilgjengelighet viser en stor interindividuell variasjon, fra 9 til 43 %. Faktisk er takrolimus et substrat for P-glykoprotein (P-gp) og cytokrom P450 3A4 (CYP3A4). P-gp er et utstrømningsprotein hovedsakelig lokalisert på toppen av epitelet i tarmen, lymfocytt-, nyre- og blod-hjerne-barrieren. P-gp begrenser derfor tarmresorpsjonen av takrolimus og også dens diffusjon inn i målrommet (dvs. lymfocytten. Uttrykket av dette proteinet er forskjellig gjennom fordøyelseskanalen med maksimalt uttrykk på ilealnivå. CYP3A4 er et koenzym som er ansvarlig for mer enn 90 % av metabolismen av takrolimus, på fordøyelses- og levernivå. Både P-gp og CYP3A4 spiller en rolle i takrolimus absorpsjon/diffusjonsprosess.

En ny formulering av takrolimus, LCP-Tacro, (Envarsus®) ble godkjent i 2014. Effekten ble sammenlignet med Prograf® i to fase III de novo eller bytte Prograf®-studier ved nyretransplantasjon.

Med takrolimus er det en sterk inter-individuell farmakokinetisk variasjon som til dags dato ikke har blitt fullstendig karakterisert. Variasjoner i biotilgjengelighet kan delvis forklare denne høye variasjonen. De forskjellige formuleringene resorberes på forskjellige gastrointestinale steder, noe som kan forklare forskjellige absorpsjoner mellom Prograf/Advagraf- og LCP-Tacro-former.

Disse funnene reiser spørsmålet om rollen til P-gp i å forklare forskjellen i biotilgjengelighet mellom formuleringer. Bruk av en P-gp-hemmer kan derfor ha en annen innvirkning på eksponering for forskjellige galeniske formuleringer.

Verapamil er en hemmer av P-gp og CYP 3A4, som ofte foreskrives og anbefales av FDA for legemiddelinteraksjonsstudier med sikte på å evaluere P-gp-substrater, brukt hos friske frivillige i doser opp til 240 mg/D13-14. Ellers har verapamil-takrolimus-interaksjon blitt karakterisert in vitro.

Det er også vist at inhiberende effekt av verapamil ved en enkeltdose på 120 mg administrert en time før administrering av et P-gp-substrat viste en optimal hemmingskraft.

Sikkerheten til Advagraf®- og Envarsus®-administrasjoner har allerede vært gjenstand for flere fase I-studier hos friske frivillige for å styrke kunnskapen om deres sikkerhetsprofil.

Målet med studien er å sammenligne interaksjonsprofilen til Advagraf® og Envarsus® når de administreres sammen med verapamil hos friske personer og å gi retningslinjer for takrolimus-dosejustering i slike tilfeller.