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使用黑色素瘤肽的细胞毒性 T 细胞和辅助性 T 细胞的疫苗疗法治疗转移性黑色素瘤患者

2023年6月13日 更新者：Eastern Cooperative Oncology Group

转移性黑色素瘤患者的细胞毒性 T 细胞和辅助性 T 细胞黑色素瘤肽多表位疫苗接种的随机 II 期试验

理由：由肽制成的疫苗可能会使身体产生免疫反应以杀死肿瘤细胞。

目的：这项随机 II 期试验正在研究四种不同的疫苗，使用来自细胞毒性 T 细胞和辅助性 T 细胞的黑色素瘤肽，以了解它们在治疗转移性黑色素瘤患者方面的效果。

研究概览

地位

完全的

条件

干预/治疗

详细说明

目标：

  • 在接种或不接种这 12 种黑色素瘤肽以及接种或不接种辅助肽的转移性黑色素瘤患者中，比较受人类白细胞抗原 (HLA)-A1、-A2 或 -A3 限制的 12 种黑色素瘤肽中每一种的细胞毒性 T 细胞反应。
  • 在接受这些疫苗接种的患者中，比较辅助 T 细胞对受 HLA-DR 分子限制的 6 种黑色素瘤辅助肽中每一种的反应。
  • 确定将 6 种黑色素瘤辅助肽添加到含有多个 I 类主要组织相容性复合体 (MHC) 限制性肽的疫苗中是否会增强这些患者的 T 细胞对 I 类限制性肽的反应。
  • 初步确定加强疫苗接种是否能维持接受这些疫苗接种的患者的免疫反应。
  • 比较接受这些疫苗接种的患者的临床反应率和存活率。
  • 初步确定细胞免疫反应是否与接受这些疫苗接种的患者的临床反应和存活率相关。

大纲：这是一项随机、多中心研究。 根据 HLA 类型（HLA-A1 与 HLA-A2 与 HLA-A1 和 -A2 与 HLA-A3）和计划的前哨免疫淋巴结活检（是与否）对患者进行分层。 患者被随机分配到 4 个治疗组中的一个。

  • 第 I 组：患者接受 2 次多表位肽疫苗注射，该疫苗包含 12 种受 I 类 MHC (12MP) 限制的黑色素瘤肽，并用沙格司亭（粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子，GM-CSF）和 Montanide ISA-51 或 Montanide ISA- 51 VG (ISA-51) 在第 1-3 周的第 1 天进行皮内 (ID) 和皮下 (SC) 注射，仅在第 5-7 周的第 1 天在原发部位注射 1 次。
  • 第 II 组：患者在第 1-3 周的第 1 天接受 2 次包含 12MP 和 1 种用 GM-CSF 和 ISA-51 ID 和 SC 乳化的破伤风辅助肽的多表位肽疫苗注射，仅在第 1 天在原发部位注射 1 次第 5-7 周的第 1 周。
  • 第 III 组（截至 2008 年 5 月 19 日停止增加）：患者在第 1 天接受 2 次多表位肽疫苗注射，该疫苗包含 12MP 和 6 种黑色素瘤辅助肽 (6HP)，用 GM-CSF 和 ISA-51 ID 和 SC 乳化第 1-3 周和第 1 次注射仅在第 5-7 周的第 1 天在原发部位进行。
  • 第 IV 组：患者在第 1-3 周的第 1 天接受 2 次包含用 GM-CSF 和 ISA-51 ID 和 SC 乳化的 6HP 的多表位肽疫苗注射，仅在第 5-3 周的第 1 天在原发部位接受 1 次注射7.

在所有组中，患者在没有不可接受的毒性或疾病进展需要其他紧急治疗的情况下继续治疗。

患者在第 8 周和第 12 周时接受评估。 在第 12 周评估后的 2-3 周开始，没有疾病进展证据的患者可以根据他们的随机治疗组接受加强疫苗接种。 患者每周一次接受 ID 和 SC 加强疫苗接种，持续 3 周。 治疗每 9 周重复 1 个疗程，每 12 周重复 2 个疗程，然后每 24 周重复 2 个疗程或最多 2 年（以先到者为准），前提是患者不需要紧急改变治疗。

完成研究治疗后，患者每 6 个月接受一次随访，为期 2 年，然后从研究随机化开始随访 5 年。

实际应计：在 2005 年 3 月和 2009 年 1 月期间，共有 175 名患者参加了这项研究。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

175

阶段

  • 阶段2

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 美国
    • California
      • Palo Alto、California、美国、94304
        • Veterans Affairs Medical Center - Palo Alto
      • Stanford、California、美国、94305-5824
        • Stanford Cancer Center
    • Delaware
      • Lewes、Delaware、美国、19958
        • Tunnell Cancer Center at Beebe Medical Center
      • Newark、Delaware、美国、19713
        • CCOP - Christiana Care Health Services
    • Florida
      • Jacksonville、Florida、美国、32224
        • Mayo Clinic - Jacksonville
      • Miami、Florida、美国、33136
        • University of Miami Sylvester Comprehensive Cancer Center - Miami
    • Illinois
      • Aurora、Illinois、美国、60504
        • Rush-Copley Cancer Care Center
      • Chicago、Illinois、美国、60611-3013
        • Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center at Northwestern University
      • Chicago、Illinois、美国、60611
        • Hematology and Oncology Associates
      • Joliet、Illinois、美国、60435
        • Joliet Oncology-Hematology Associates, Limited - West
      • Joliet、Illinois、美国、60432
        • Midwest Center for Hematology/Oncology
      • Libertyville、Illinois、美国、60048
        • North Shore Oncology and Hematology Associates, Limited - Libertyville
      • Niles、Illinois、美国、60714
        • Cancer Care and Hematology Specialists of Chicagoland - Niles
      • Skokie、Illinois、美国、60076
        • Hematology Oncology Associates - Skokie
      • Urbana、Illinois、美国、61801
        • Carle Cancer Center at Carle Foundation Hospital
      • Urbana、Illinois、美国、61801
        • CCOP - Carle Cancer Center
    • Indiana
      • Indianapolis、Indiana、美国、46202-5289
        • Indiana University Melvin and Bren Simon Cancer Center
      • Indianapolis、Indiana、美国、46202
        • William N. Wishard Memorial Hospital
      • Michigan City、Indiana、美国、46360
        • Saint Anthony Memorial Health Centers
    • Iowa
      • Ottumwa、Iowa、美国、52501
        • McCreery Cancer Center at Ottumwa Regional
    • Maryland
      • Baltimore、Maryland、美国、21231-2410
        • Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins
      • Baltimore、Maryland、美国、21204
        • Greater Baltimore Medical Center Cancer Center
      • Elkton、Maryland、美国、21921
        • Union Hospital Cancer Program at Union Hospital
    • Michigan
      • Kalamazoo、Michigan、美国、49007
        • Bronson Methodist Hospital
      • Kalamazoo、Michigan、美国、49001
        • Borgess Medical Center
      • Kalamazoo、Michigan、美国、49007-3731
        • West Michigan Cancer Center
    • Minnesota
      • Burnsville、Minnesota、美国、55337
        • Fairview Ridges Hospital
      • Coon Rapids、Minnesota、美国、55433
        • Mercy and Unity Cancer Center at Mercy Hospital
      • Edina、Minnesota、美国、55435
        • Fairview Southdale Hospital
      • Fridley、Minnesota、美国、55432
        • Mercy and Unity Cancer Center at Unity Hospital
      • Maplewood、Minnesota、美国、55109
        • Minnesota Oncology Hematology, PA - Maplewood
      • Minneapolis、Minnesota、美国、55407
        • Virginia Piper Cancer Institute at Abbott - Northwestern Hospital
      • Robbinsdale、Minnesota、美国、55422-2900
        • Hubert H. Humphrey Cancer Center at North Memorial Outpatient Center
      • Rochester、Minnesota、美国、55905
        • Mayo Clinic Cancer Center
      • Saint Louis Park、Minnesota、美国、55416
        • CCOP - Metro-Minnesota
      • Saint Louis Park、Minnesota、美国、55416
        • Park Nicollet Cancer Center
      • Saint Paul、Minnesota、美国、55102
        • United Hospital
      • Shakopee、Minnesota、美国、55379
        • St. Francis Cancer Center at St. Francis Medical Center
      • Waconia、Minnesota、美国、55387
        • Ridgeview Medical Center
      • Woodbury、Minnesota、美国、55125
        • Minnesota Oncology Hematology, PA - Woodbury
    • New Jersey
      • Hackensack、New Jersey、美国、07601
        • CCOP - Northern New Jersey
      • New Brunswick、New Jersey、美国、08903
        • Cancer Institute of New Jersey at UMDNJ - Robert Wood Johnson Medical School
      • Voorhees、New Jersey、美国、08043
        • Cancer Institute of New Jersey at Cooper - Voorhees
    • Ohio
      • Cincinnati、Ohio、美国、45219
        • Christ Hospital Cancer Center
      • Cleveland、Ohio、美国、44106-5065
        • Case Comprehensive Cancer Center
    • Pennsylvania
      • Allentown、Pennsylvania、美国、18105
        • Morgan Cancer Center at Lehigh Valley Hospital - Cedar Crest
      • Langhorne、Pennsylvania、美国、19047
        • St. Mary Regional Cancer Center
      • Philadelphia、Pennsylvania、美国、19111-2497
        • Fox Chase Cancer Center - Philadelphia
      • Pittsburgh、Pennsylvania、美国、15232
        • UPMC Cancer Centers
    • South Dakota
      • Sioux Falls、South Dakota、美国、57105
        • Avera Cancer Institute
      • Sioux Falls、South Dakota、美国、57105
        • Medical X-Ray Center, PC
      • Sioux Falls、South Dakota、美国、57117-5039
        • Sanford Cancer Center at Sanford USD Medical Center
    • Wisconsin
      • Eau Claire、Wisconsin、美国、54701
        • Center for Cancer Treatment & Prevention at Sacred Heart Hospital
      • Eau Claire、Wisconsin、美国、54701
        • Marshfield Clinic Cancer Care at Regional Cancer Center
      • La Crosse、Wisconsin、美国、54601
        • Gundersen Lutheran Center for Cancer and Blood
      • Madison、Wisconsin、美国、53792-6164
        • University of Wisconsin Paul P. Carbone Comprehensive Cancer Center
      • Marshfield、Wisconsin、美国、54449
        • Saint Joseph's Hospital
      • Marshfield、Wisconsin、美国、54449
        • Marshfield Clinic - Marshfield Center
      • Minocqua、Wisconsin、美国、54548
        • Marshfield Clinic - Lakeland Center
      • Rhinelander、Wisconsin、美国、54501
        • Ministry Medical Group at Saint Mary's Hospital
      • Rice Lake、Wisconsin、美国、54868
        • Marshfield Clinic - Indianhead Center
      • Stevens Point、Wisconsin、美国、54481
        • Saint Michael's Hospital Cancer Center
      • Wausau、Wisconsin、美国、54401
        • Marshfield Clinic - Wausau Center
      • Weston、Wisconsin、美国、54476
        • Marshfield Clinic - Weston Center
      • Wisconsin Rapids、Wisconsin、美国、54494
        • Marshfield Clinic - Wisconsin Rapids Center

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 及以上 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

描述

纳入标准：

  • 经组织学证实的 IV 期黑色素瘤

    • 允许存在多个原发性黑色素瘤
    • 转移可能来自皮肤、粘膜、眼部或未知的原发部位
  • 通过实体瘤反应评估标准（RECIST 标准）可测量的疾病
  • 必须有 2 个肢体未受肿瘤影响

  • 必须至少有 2 个完整（未切除）的腋窝和/或腹股沟淋巴结盆

    • 先前的前哨淋巴结活检可能没有破坏淋巴结盆的完整性

      • 该肢体仍可考虑接种疫苗
  • 人类淋巴细胞抗原 (HLA)-A1、-A2 或 -A3 阳性

  • 如果满足以下所有条件，则允许先前的脑转移：

    • 手术切除或用伽玛刀或立体定向放射外科治疗
    • 过去 3 个月脑部无疾病进展
    • 自先前使用类固醇治疗脑转移以来超过 30 天
  • 年龄：18岁以上
  • 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 0-1

  • 随机分组前 4 周内测量到足够的器官功能：

    • 白细胞 (WBC) 至少 4,000/mm^3
    • 血小板计数至少 100,000/mm^3
    • 淋巴细胞计数至少 700/mm^3
    • 血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶（SGOT）和血清谷氨酸丙酮酸转氨酶（SGPT）不超过正常值上限（ULN）的2倍
    • 胆红素不大于 ULN 的 2 倍
    • 碱性磷酸酶不大于 2 倍 ULN
    • 乳酸脱氢酶不大于 2 倍 ULN
    • 肌酐不超过 1.8 mg/dL
  • 妊娠试验阴性
  • 生育患者必须使用有效的避孕措施
  • 除非转移性鳞状细胞或基底细胞皮肤癌、乳腺导管或小叶原位癌或宫颈原位癌外，过去 5 年内无其他恶性肿瘤
  • 自先前的 sargramostim (GM-CSF)、干扰素 alfa-2b 或 interleukin-2 以来至少 4 周
  • 自上次化疗以来超过 4 周（亚硝基脲或丝裂霉素为 6 周）

  • 自先前全身性皮质类固醇激素治疗以来超过 30 天，包括以下任何一项：

    • 治疗剂量的口服类固醇（例如泼尼松或地塞米松）

    • 类固醇吸入器（例如 Advair）

      • 全身吸收率低的局部类固醇和鼻用类固醇（例如氟替卡松）或全身吸收率低的类固醇（例如去炎松六丙酮）允许注射到关节间隙
  • 自先前的局部控制或姑息性放疗后至少 4 周并恢复
  • 从先前的大手术中恢复

排除标准：

  • 超过3处脑转移
  • 大于 2 cm 的转移病灶
  • 同步放疗
  • 先前对可测量疾病进行放疗
  • 同期手术
  • 并发皮质类固醇
  • 同时使用局部或全身性类固醇
  • 同步化疗
  • 预先接种任何研究肽
  • 最近（过去一年内）或同时对酒精或非法药物上瘾
  • 怀孕或哺乳
  • 已知或疑似对研究疫苗的任何成分严重过敏
  • 显着可检测感染
  • 免疫抑制条件

  • 需要细胞毒性或免疫抑制治疗的先前或活动性自身免疫性疾病，但以下任何一项除外：

    • 存在自身免疫性疾病的实验室证据（例如抗核抗体 (ANA) 滴度阳性）但无症状
    • 白斑病或其他形式的色素脱失性疾病的临床证据
    • 需要非甾体抗炎药的轻度关节炎
  • 内脏受累的自身免疫性疾病

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：随机化
  • 介入模型：并行分配
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：第一臂 (12MP)
患者接受 2 次注射多表位肽疫苗，包含 12 种受 I 类 MHC (12MP) 限制的黑色素瘤肽，用沙格司亭 (GM-CSF) 和 Montanide ISA-51（不完全弗氏佐剂）或 Montanide ISA-51 VG (ISA-51) 乳化) 在第 1-3 周的第 1 天进行皮内 (ID) 和皮下 (SC) 注射，仅在第 5-7 周的第 1 天在原发部位注射 1 次。
生物：不完全弗氏佐剂
注射给药
其他名称：
  • 蒙塔尼德 ISA-51
生物：多表位黑色素瘤肽疫苗
注射给药
其他名称：
  • 来自黑色素细胞分化蛋白 (MDP) 和癌睾丸抗原 (CTA) 的 12 种黑色素瘤肽，
  • 12种受I类MHC分子限制的黑色素瘤肽，受HLA-A1、A2或A3分子限制
生物：沙格司亭
注射给药
其他名称：
  • rhu GM-CSF，
  • 白细胞，
  • 粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF)
实验性的：第二臂 (12MP/Tet)
患者在第 1 周的第 1 天接受 2 次注射多表位肽疫苗，包括用 GM-CSF 和 ISA-51（不完全弗氏佐剂）乳化的多表位黑色素瘤肽疫苗 (12MP) 和 1 剂破伤风肽黑色素瘤疫苗。仅在第 5-7 周的第 1 天在原发部位进行 3 次和 1 次注射。
生物：不完全弗氏佐剂
注射给药
其他名称：
  • 蒙塔尼德 ISA-51
生物：多表位黑色素瘤肽疫苗
注射给药
其他名称：
  • 来自黑色素细胞分化蛋白 (MDP) 和癌睾丸抗原 (CTA) 的 12 种黑色素瘤肽，
  • 12种受I类MHC分子限制的黑色素瘤肽，受HLA-A1、A2或A3分子限制
生物：沙格司亭
注射给药
其他名称：
  • rhu GM-CSF，
  • 白细胞，
  • 粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF)
生物：破伤风肽黑色素瘤疫苗
注射给药
其他名称：
  • 受 II 类 MHC 分子限制的修饰的破伤风 p2 肽，
  • 肽-Tet
实验性的：第三臂 (12MP/6MHP)
患者在每周的第 1 天接受 2 次多表位肽疫苗注射，其中包含用 GM-CSF 和 ISA-51（不完全弗氏佐剂）乳化的多表位黑色素瘤肽疫苗 (12MP) 和 6 种黑色素瘤辅助肽 (6HP)仅在第 5-7 周的第一天在原发部位注射 1-3 次和 1 次。
生物：不完全弗氏佐剂
注射给药
其他名称：
  • 蒙塔尼德 ISA-51
生物：多表位黑色素瘤肽疫苗
注射给药
其他名称：
  • 来自黑色素细胞分化蛋白 (MDP) 和癌睾丸抗原 (CTA) 的 12 种黑色素瘤肽，
  • 12种受I类MHC分子限制的黑色素瘤肽，受HLA-A1、A2或A3分子限制
生物：沙格司亭
注射给药
其他名称：
  • rhu GM-CSF，
  • 白细胞，
  • 粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF)
生物：黑色素瘤辅助肽疫苗
注射给药
其他名称：
  • 6 种受 II 类 MHC 分子限制的黑色素瘤辅助肽，受限于
  • HLADR分子，
  • 6 种 II 类 MHC 限制性黑色素瘤相关肽
实验性的：第四臂 (6MHP)
患者在第 1-3 周的第 1 天接受 2 次多表位肽疫苗注射，其中包含用 GM-CSF 和 ISA-51（弗氏不完全佐剂）乳化的黑色素瘤辅助肽疫苗 (6HP)，ID 和 SC 注射，并在原发部位注射 1 次仅在第 5-7 周的第一天。
生物：不完全弗氏佐剂
注射给药
其他名称：
  • 蒙塔尼德 ISA-51
生物：沙格司亭
注射给药
其他名称：
  • rhu GM-CSF，
  • 白细胞，
  • 粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF)
生物：黑色素瘤辅助肽疫苗
注射给药
其他名称：
  • 6 种受 II 类 MHC 分子限制的黑色素瘤辅助肽，受限于
  • HLADR分子，
  • 6 种 II 类 MHC 限制性黑色素瘤相关肽

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
细胞毒性 T 细胞淋巴细胞 (CTL) 反应率
大体时间：在注册前、第 1、3、5、7、8 周评估免疫反应
CTL 反应的评估基于通过干扰素-γ ELIspot 测定测量的 T 细胞反应的倍数增加。
在注册前、第 1、3、5、7、8 周评估免疫反应

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
辅助性 T 细胞对 6MHP 的反应
大体时间：在注册前、第 1、3、5、7、8 周评估免疫反应
在每种辅助肽存在的情况下，用新鲜/冷冻保存的 PBL 通过氚化胸苷增殖测定评估辅助 T 细胞反应。
在注册前、第 1、3、5、7、8 周评估免疫反应
辅助性 T 细胞对破伤风的反应
大体时间：在注册前、第 1、3、5、7、8 周评估免疫反应
在每种辅助肽存在的情况下，用新鲜/冷冻保存的 PBL 通过氚化胸苷增殖测定评估辅助 T 细胞反应。
在注册前、第 1、3、5、7、8 周评估免疫反应
客观反应率
大体时间：在最后一次疫苗接种后的第 8、12、24、36、48、60、72、84、96、108 和 6 个月评估肿瘤反应
通过实体瘤反应评估标准 (RECIST) v1.0 评估肿瘤反应。 客观反应率计算为完全反应（所有病变消失）或部分反应（）的患者数除以可评估患者总数。
在最后一次疫苗接种后的第 8、12、24、36、48、60、72、84、96、108 和 6 个月评估肿瘤反应
中位总生存期 (OS)
大体时间：2 年内每 3 个月评估一次，2 至 5 年内每 6 个月评估一次
OS 定义为从登记到因任何原因死亡的时间。
2 年内每 3 个月评估一次，2 至 5 年内每 6 个月评估一次

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Eastern Cooperative Oncology Group

合作者

National Cancer Institute (NCI)

调查人员

  • 学习椅：Craig L. Slingluff, MD、University of Virginia

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2005年5月9日

初级完成 (实际的)

2011年8月1日

研究完成 (实际的)

2014年1月1日

研究注册日期

首次提交

2003年11月4日

首先提交符合 QC 标准的

2003年11月5日

首次发布 (估计的)

2003年11月6日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2023年6月28日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2023年6月13日

最后验证

2023年6月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • CDR0000335055
  • U10CA021115 (美国 NIH 拨款/合同)
  • E1602 (其他标识符：Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG))

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