肾癌的疫苗治疗
使用来自成纤维细胞生长因子 5 (FGF-5) 的 HLA-A2 和 HLA-A3 结合肽免疫肾癌患者
这项研究将评估两种实验性疫苗在肾癌患者中的安全性和副作用，并确定疫苗是否“开启”对癌症的免疫反应。 每种疫苗都含有来自成纤维细胞生长因子 5 (FGF-5) 抗原的两种肽（蛋白质片段）中的一种，一种由某些癌细胞产生的蛋白质，以及一种称为不完全弗洛伊德佐剂 (Montanide ISA-51) 的油基液体增强对疫苗的免疫反应。
16 岁及以上的肾癌患者已扩散到肾脏以外，或原发性肾肿瘤在进入研究前 6 个月内已被切除，并且处于疾病复发的高风险中，可能有资格参加本研究。 患者必须具有 HLA-A A 血清型组 (HLA-A2) 内的组织型人类白细胞抗原血清型或 HLA-A A 血清型组 (HLA-A3) 内的人类白细胞抗原血清型（通过对人类白细胞抗原 (HLA) 的血液测试确定) 打字) 并且他们的肿瘤必须产生 FGF-5 肽。 通过体格检查、血液和尿液检查、心电图 (EKG)、肿瘤活检（切除一小块肿瘤样本进行检查）以及扫描（计算机断层扫描 (CT)、骨扫描）对候选人进行筛选) 和 X 射线（如果当前扫描不可用）。
参与者根据其 HLA 类型（HLA-A2 或 HLA-A3）分为两组，以接种适合其 HLA 类型的疫苗。 然后将他们进一步分为三组：1) 第 1 组包括不需要或不符合白细胞介素 2 (IL-2) 治疗的患者，白细胞介素 2 (IL-2) 是一种由某些抗感染白细胞产生的蛋白质，有助于对抗肿瘤）和以前接受过 IL-2 治疗的患者； 2) 第 2 组包括需要立即使用 IL-2 治疗的患者； 3) 第 3 组包括癌症已通过手术切除但有复发风险的患者。
第 1 组和第 3 组患者接受两次肽注射，每 3 周一次，每周 4 次，持续长达一年，或者直到他们的肿瘤生长（或第 3 组患者复发）或副作用太严重而无法继续。 每 12 周通过体格检查和扫描或 X 光检查评估肿瘤，每 3 周进行一次血液检查。 第 2 组患者每天接受两次肽注射，持续 4 天，并在第一次肽注射后的第二天开始接受 IL-2 剂量。 疫苗在大腿皮下注射。 IL-2 每 8 小时通过静脉输注 15 分钟，最多 12 剂，具体取决于耐受性。 每 10 到 14 天重复一次疫苗和 IL-2，每 2 个月进行一次肿瘤评估。 在每个治疗周期期间，患者在医院停留约 1 周以接受 IL-2。
所有患者都接受白细胞分离术，这是一种收集大量白细胞的程序。 血液通过手臂静脉中的针头采集并流经细胞分离机，白细胞在此处被提取。 其余血液通过同一针或另一只手臂上的针返回患者体内。 检查白细胞以评估疫苗如何改变免疫细胞的作用。 一些患者可能会接受额外的正常皮肤和肿瘤或淋巴结活检，以了解疫苗对肿瘤中免疫细胞的影响。
第 1 组中癌症增长的患者和 C 组中癌症复发的患者可以接受与第 2 组患者相同的 IL-2 治疗以及肽疫苗。 如果疾病对 IL-2 有反应，则可在 2 个月后重复治疗。
研究概览
详细说明
背景：
一些癌症治疗的初步临床结果证实了增强的 T 细胞反应将改善 IL-2 治疗的假设。 一种源自黑色素瘤/黑色素体抗原 GP100 的肽疫苗在与高剂量 IL-2 一起给药时，在一项小型 II 期研究中产生了超过 30% 的反应率。 这些结果导致人们努力为 IL-2 反应性肿瘤（如肾细胞癌）鉴定相似的 T 细胞和肿瘤相关抗原。 我们实验室的工作产生了肾癌反应性 T 细胞克隆，该克隆是从经历自发消退的肾细胞癌 (RCC) 转移中的肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 中产生的。 该克隆是 HLA-A3 限制性的并被识别为自体肿瘤以及许多也表达 HLA-A3 的同种异体 RCC 系。 该克隆识别的抗原的表达克隆表明，被识别的 RCC 相关抗原是未突变的成纤维细胞生长因子 5 (FGF-5)。 我们从大量研究中得出结论，FGF-5 是一种被大多数 RCC 过度表达的肿瘤相关抗原，并且它具有作为免疫治疗靶标的几个有利特征。 在这一点上，已经在实验室证明了肾癌患者产生的肿瘤反应性 T 细胞可以通过最小决定因素 117-126:FGF 识别 HLA-A2 或 HLA-A3 背景下自然呈现的 FGF-5 -5 (MLSVLEIFAV) 或 FGF-5:172-176/217-220 (NTYASPRFK)，分别。 通过这项研究，我们计划确定接种这些肽是否可以增加肾癌患者中 FGF-5 反应性细胞毒性 T 淋巴细胞 (CTL) 前体的数量或影响高剂量 IL-2 的预期反应率。
目标：
肾细胞癌患者的主要目标是确定在 HLA 合适的患者中使用来自 FGF-5 的 HLA-A2 和 HLA-A3 结合肽进行肽疫苗接种的总体反应率和毒性，并探索这种疫苗接种的效果对高剂量 IL-2 的反应率。 在辅助环境中接受疫苗接种的患者的主要目标是评估 FGF-5 肽疫苗接种的免疫反应和毒性，他们可能在需要 IL-2 之前接受重复疫苗接种。 次要目标是评估对 FGF-5 肽疫苗接种的免疫反应。
合格：
HLA-A2+ 或 HLA-A3+ 患者的年龄必须大于或等于 16 岁，并且预期生存期大于三个月。 对于队列 A 和 B，患者必须具有可测量的转移性肾癌和 FGF-5 肿瘤表达。 对于队列 C，患者必须患有 III 期原发性肿瘤（即 T3/T4 或 N1/N2）在过去 6 个月内切除。） A 组和 B 组中的患者必须具有可安全进行活检的肿瘤部位或切除肿瘤部位的指征（例如，有指征的肾切除术或有症状的转移）并且愿意接受活检，并且具有通过逆转录聚合酶测定的 FGF-5 表达链式反应 (RT-PCR)，只有在可检测到的情况下才有资格。 患者必须符合特定的安全实验室标准。 在过去 3 周内（亚硝基脲类药物为 6 周）可能没有接受过其他癌症全身治疗，没有任何重大疾病，或需要全身类固醇治疗。
设计：
患者将首先被分为具有可测量转移性疾病的队列（队列 A 和 B）或高风险局部区域疾病（队列 C）。 然后将患有可测量转移性疾病的患者分成需要立即进行 IL-2 治疗的患者（队列 B）或不需要立即治疗的患者（队列 A）。
队列 A 将开始接受在 Montanide ISA-51 或 Montanide®（注册商标）ISA 51 VG 中乳化的适合 HLA 的肽的疫苗接种，每 3 周持续四天，并将持续长达一年，或直到记录到肿瘤进展. 届时，那些不符合高剂量 IL-2 资格或之前住院接受过 IL-2 的患者（剂量大于或等于 600,000 IU/kg 被认为是高剂量）将被取消研究，而那些仍然符合 IL-2 条件且尚未接受 IL-2 的人，将在其肽疫苗接种方案中添加高剂量静脉推注 IL-2（每 8 小时 720,000 IU/kg/剂，最多 12 剂）。 两个周期，间隔 10-14 天，将在每两个月期间（构成一个疗程）进行。 队列 A 中的患者交叉接种疫苗加 IL-2 治疗，将在开始 IL-2 周期前一天接受 MONTANIDE ISA-51 或 Montanide®（注册商标）ISA 51 VG 疫苗接种（而非每 3 周一次，以适应 IL-2 方案）并在 IL-2 给药期间每天重复另外三天（总共四天）。
队列 B 中的患者将在每两个月的两个周期内开始接受高剂量推注 IL-2 治疗，每个周期前一天使用 MONTANIDE ISA-51 或 Montanide®（注册商标）ISA 51 VG 疫苗中的肽在 IL-2 给药期间，用 MONTANIDE ISA-51 或 Montanide®（注册商标）ISA 51 VG 中的肽开始每个 IL-2 循环，每天重复三天（总共四天）。
队列 C 中的患者将接受相同的适合 HLA 的疫苗接种，包括肽和 MONTANIDE ISA-51 或 Montanide ®（注册商标）ISA 51 VG，每 3 周每天一次，持续四天，并持续长达 6 个月或直到记录到疾病复发。 在复发时，队列 C 中符合条件的患者将接受高剂量推注 IL-2 治疗，并使用与上述队列 A 交叉臂指定的相同时间表继续进行肽疫苗接种。
对于仅使用肽疫苗的队列 A 中的患者，将在治疗的前 6 个月内每 3 个月进行一次评估，如果稳定，则此后每 3-6 个月进行一次评估。 对于肽疫苗加高剂量 IL-2 治疗期间的队列 A 和 B，使用 IL-2 时每 2 个月进行一次评估，停止治疗的稳定患者每 3-6 个月进行一次评估。 对于队列 C，第一年每 3 个月进行一次评估，此后每 6-12 个月进行一次。
最多可能招募 210 名患者（队列 A 有 80 名患者，队列 B 有 66 名患者，队列 C 有 64 名患者），最多可能需要 5 年的时间。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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Maryland
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Bethesda、Maryland、美国、20892
- National Cancer Institute (NCI)
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
- 纳入标准
在参与外科分会方案 99-C-0128 时，将对患者进行筛选以纳入本研究：国家癌症研究所 (NCI) 外科分会临床研究方案的评估
透明细胞肾癌患者必须属于以下两组之一：
对于队列 A 和 B，患者必须具有可测量的转移性肾癌和成纤维细胞生长因子 5 (FGF-5) 肿瘤表达。 对于队列 C，患者必须患有 III 期原发性肿瘤（即 T3/T4 或 N1/N2) 在过去 6 个月内切除。
患者必须大于或等于 16 岁。
预期生存期必须大于三个月
队列 A 和 B 中的患者必须具有可安全进行活检的肿瘤部位或切除肿瘤部位的指征（例如，指定的肾切除术或有症状的转移），并且具有通过 RT-PCR（逆转录聚合酶链反应）确定的 FGF-5 表达并且只有在可检测到的情况下才有资格。
必须是 HLA-A A 血清型组 (HLA-A2+) 或 HLA-A3+ 中的人类白细胞抗原血清型。
血清肌酐为 2.0 mg/dl 或更低。
胆红素 1.6 mg/dl 或更低，但吉尔伯特综合征患者的总胆红素必须低于 3.0 mg/dl。
白细胞 (WBC) 3000/mm 或更高。
血小板计数 90,000mm^3 或更高。
血清天冬氨酸转氨酶 (AST)/丙氨酸转氨酶 (ALT) 低于正常值的三倍。
东部肿瘤协作组 (ECOG) 表现状态为 0 或 1。
男女患者都必须愿意在本试验期间和本试验积极治疗后的三个月内实施有效的节育措施。
以前接受过低剂量白细胞介素 2 (IL-2)（低于 600,000 IU/kg 食品和药物管理局 (FDA) 批准的给药方案）的患者将符合条件。
对于每种人类白细胞抗原 (HLA) 类型的队列 A，如果前 12 名登记的患者对疫苗没有临床反应，则后续患者必须符合接受高剂量 IL-2 的条件。
患者必须能够理解并签署知情同意书。
给予 IL-2 的资格。
患者必须符合以下标准才有资格接受 IL-2：
患者可能没有活动性重大内科疾病，如心肌缺血、心肌梗塞、心律失常、阻塞性或限制性肺病。
近期有长期吸烟史或呼吸功能障碍症状的患者必须进行正常的肺功能测试，如第 1 秒用力呼气容积 (FEV1) 大于预测值的 60% 所证明。
心电图 (EKG) 异常、心脏缺血或心律失常症状或年龄大于 50 岁的患者将进行正常的负荷心脏测试（负荷铊、负荷多门采集扫描 (MUGA)、多巴酚丁胺超声心动图或其他负荷测试）。
患者必须愿意签署持久授权书 (DPA)。
血清肌酐为 2.0 mg/dl 或更低。
总胆红素 2.0 mg/dl 或更低，吉尔伯特综合征患者除外，他们的总胆红素必须低于 3.0 mg/dl。
白细胞 (WBC) 3000/mm^3 或更高。
血小板计数 90,000 mm^3 或更高。
排除标准：
患者将被排除在外：
谁不愿意或不能进行活检。
谁正在接受或在过去 3 周内接受过任何其他形式的癌症治疗，或在过去 6 周内接受过亚硝基脲治疗。 所有患者的毒性反应都必须恢复到 1 级或以下。 只要所有毒性都恢复到 1 级或以下，患者可能在过去 3 周内接受过小手术或局部放疗。
患有活动性全身感染、凝血障碍或其他心血管或呼吸系统症状的重大医学疾病或任何已知的免疫缺陷疾病（免疫能力将定义为淋巴细胞计数大于 500（通用毒性标准（CTC）3 中的 3 级毒性）；白细胞 (WBC) 1000；并且没有机会性感染）。
谁需要全身类固醇治疗。
谁怀孕了（因为对胎儿可能有副作用）或正在哺乳，或者谁不愿意/不能实行有效的节育措施。
已知肝炎 BsAG、人类免疫缺陷病毒 (HIV) 抗体或丙型肝炎抗体呈阳性（除非抗原阴性）（因为这些情况可能产生免疫影响）。
已知对不完全弗氏佐剂 (MONTANIDE ISA-51) 有过敏反应或对本方案中使用的任何药物过敏者。
谁有新鲜的肿瘤标本，但在技术上足够的 RT-PCR 评估中没有 FGF-5 表达的证据。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：交叉作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：Grp A-可测量的转移性疾病（无直接阿地白介素）
不需要或不适合接受白细胞介素 2 (IL-2) 治疗的患者以及之前接受过 IL-2 治疗的患者。 A3 FGF-5（成纤维细胞生长因子 5）：172-176/217-220 肽 - 在大腿前部深层皮下组织中两次 1 ml 注射，彼此相距 2c。 |
两次在大腿前部深层皮下组织注射1毫升，相距2c以内。
其他名称：
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实验性的：Grp B - 需要阿地白介素的可测量转移性疾病
需要立即用 IL-2 治疗的患者。 A2 FGF-5：117-126 肽 + HD（高剂量）IL-2（第 1 周期之前）- 在彼此相距 2c 的前大腿深层皮下组织中两次 1 ml 注射。 720,000 IU/kg 作为静脉推注，在 15 分钟内每 8 小时一次，从免疫后的第二天开始，持续最多 4 天（最多 12 剂）。 |
两次在大腿前部深层皮下组织注射1毫升，相距2c以内。
其他名称：
720,000 IU/kg 作为静脉推注，在 15 分钟内每 8 小时一次，从免疫后的第二天开始，持续最多 4 天（最多 12 剂）。
其他名称：
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实验性的：Grp C - 高危局部区域疾病
癌症已通过手术切除但有复发和局部疾病风险以及正在寻求实验性辅助治疗的患者。 A2 FGF-5：117-126肽（佐剂）； A3 FGF-5：172-176/217-220 肽（佐剂） |
两次在大腿前部深层皮下组织注射1毫升，相距2c以内。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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回复
大体时间：3岁零9个月
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总体响应定义为最佳响应（例如
完全反应...) 从治疗开始到疾病进展/复发的记录。
完全反应是所有靶病灶消失。
部分反应是目标病灶的最长直径 (LD) 之和至少减少 30%。
疾病进展是自治疗开始以来目标病灶的 LD 总和增加至少 20% 或出现新病灶。
稳定的疾病既不是足以达到部分反应资格的收缩，也不是足以达到进行性疾病资格的增加。
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3岁零9个月
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发生不良事件的参与者人数
大体时间：47个月
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这是发生不良事件的参与者人数。
有关不良事件的详细列表，请参阅不良事件模块。
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47个月
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肽疫苗接种前后的免疫反应
大体时间：24小时
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FGF-5 特异性 CTL（细胞毒性 T 淋巴细胞）可以通过细胞因子释放试验或 ELISPOT（酶联免疫吸附斑点）试验使用肿瘤、FGF-5 转染或肽负载靶细胞进行测试，并与治疗前外周血单核细胞进行比较（ PBMC) 以确定对疫苗接种的免疫反应。
在测定中，2-3 倍的差异表示真正的生物学差异。由于文本数据输入字段的限制，接种前和接种后将在结果中分别显示为 Pre V 和 Post V。
进入 A 组的患者没有完成足够的疫苗接种以允许进行免疫学评估，而在 B 组中，已知 IL-2 的共同给药会破坏免疫学评估（因此只有临床反应有效）。
扩展关于癌症疫苗的一般信息以及来自该试验的有关 FGF-5 作为疫苗靶标的初步信息都有助于使更多患者的注册成为该试验的过时。
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24小时
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合作者和调查者
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- 040259
- 04-C-0259
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
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