Traitement vaccinal du cancer du rein

Arrière-plan:

Plusieurs résultats cliniques préliminaires dans le traitement du cancer donnent du crédit à l'hypothèse selon laquelle l'augmentation des réponses des lymphocytes T améliorera la thérapie à l'IL-2. Un vaccin peptidique dérivé de l'antigène mélanome/mélanosome, GP100, administré avec une dose élevée d'IL-2, a entraîné un taux de réponse supérieur à 30 % dans une petite étude de phase II. Ces résultats ont conduit à des efforts pour identifier des lymphocytes T similaires et des antigènes associés aux tumeurs pour les tumeurs sensibles à l'IL-2 telles que le cancer des cellules rénales. Les travaux de notre laboratoire ont généré un clone de cellules T réactives au cancer du rein, issu de lymphocytes infiltrant la tumeur (TIL) dans une métastase de cancer des cellules rénales (RCC) subissant une régression spontanée. Ce clone était une tumeur autologue restreinte et reconnue par HLA-A3 ainsi qu'un certain nombre de lignées RCC allogéniques exprimant également HLA-A3. Le clonage d'expression de l'antigène reconnu par ce clone a démontré que l'antigène associé au RCC reconnu était le facteur de croissance des fibroblastes 5 non muté (FGF-5). Nous avons conclu à partir de nombreuses études que le FGF-5 était un antigène associé à la tumeur surexprimé par une majorité de RCC et qu'il avait plusieurs caractéristiques favorables en tant que cible pour l'immunothérapie. À ce stade, après avoir démontré en laboratoire que les lymphocytes T réactifs aux tumeurs générés à partir de patients atteints d'un cancer du rein peuvent reconnaître le FGF-5 présenté naturellement dans le contexte de HLA-A2 ou de HLA-A3 via les déterminants minimaux 117-126 : FGF -5 (MLSVLEIFAV) ou FGF-5 :172-176/217-220 (NTYASPRFK), respectivement. Avec cette étude, nous prévoyons de déterminer si la vaccination avec ces peptides peut augmenter le nombre de précurseurs de lymphocytes T cytotoxiques (CTL) réactifs au FGF-5 chez les patients atteints d'un cancer du rein ou affecter le taux de réponse anticipé de l'IL-2 à forte dose.

Objectifs:

L'objectif principal pour les patients atteints d'un carcinome à cellules rénales sera de déterminer les taux de réponse globaux et la toxicité de la vaccination peptidique avec les peptides de liaison HLA-A2 et HLA-A3 du FGF-5 chez les patients HLA appropriés, et d'explorer l'effet d'une telle vaccination. sur le taux de réponse à l'IL-2 à forte dose. L'objectif principal pour les patients qui reçoivent une vaccination dans le cadre adjuvant sera d'évaluer les réponses immunologiques et la toxicité de la vaccination par le peptide FGF-5 qui sont susceptibles de recevoir une vaccination répétée avant de nécessiter l'IL-2. L'objectif secondaire est d'évaluer les réponses immunologiques à la vaccination par le peptide FGF-5.

Admissibilité:

Les patients qui sont HLA-A2+ ou HLA-A3+, doivent avoir un âge supérieur ou égal à 16 ans et avoir une espérance de survie supérieure à trois mois. Pour les cohortes A et B, les patients doivent avoir un cancer du rein métastatique mesurable et une expression tumorale du FGF-5. Pour la cohorte C, les patients doivent avoir eu une tumeur primaire de stade III (c'est-à-dire T3/T4 ou N1/N2) excisés au cours des 6 derniers mois.) Les patients des cohortes A et B doivent avoir des sites tumoraux accessibles en toute sécurité pour une biopsie ou des indications de résection d'un site tumoral (par exemple, une néphrectomie indiquée ou une métastase symptomatique) et être disposés à subir une biopsie, et avoir l'expression du FGF-5 déterminée par transcription inverse polymérase réaction en chaîne (RT-PCR) et ne sera éligible que s'il est détectable. Les patients doivent répondre à des critères de laboratoire de sécurité spécifiques. Peut ne pas avoir subi d'autres traitements systémiques pour son cancer au cours des 3 dernières semaines (6 semaines pour les nitrosureas), ne pas avoir de maladie médicale majeure ou nécessiter une thérapie systémique aux stéroïdes.

Conception:

Les patients seront d'abord divisés en cohortes avec une maladie métastatique mesurable (cohortes A et B) ou une maladie loco-régionale à haut risque (cohorte C). Les patients atteints d'une maladie métastatique mesurable seront ensuite séparés en ceux qui nécessitent un traitement immédiat à l'IL-2 (cohorte B) ou ceux qui n'en ont pas besoin (cohorte A).

La cohorte A commencera à recevoir la vaccination avec le peptide HLA approprié émulsifié dans Montanide ISA-51 ou Montanide® (marque déposée) ISA 51 VG quotidiennement pendant quatre jours toutes les 3 semaines et continuera jusqu'à un an, ou jusqu'à ce que la progression tumorale soit documentée . À ce stade, ceux qui ne sont pas éligibles à l'IL-2 à forte dose ou qui ont déjà eu de l'IL-2 en tant que patient hospitalisé (considéré comme une dose élevée à des doses supérieures ou égales à 600 000 UI/kg) seront retirés de l'étude, et ceux qui sont encore éligibles à l'IL-2 qui ne l'ont pas encore reçu, recevront un bolus intraveineux à forte dose d'IL-2 (720 000 UI/kg/dose toutes les 8 heures jusqu'à 12 doses) ajouté à leur schéma de vaccination peptidique. Deux cycles, séparés de 10-14 jours, seront donnés pendant chaque période de deux mois (constitue un cours.). Les patients de la cohorte A passant à la vaccination plus thérapie IL-2 recevront le peptide dans la vaccination MONTANIDE ISA-51 ou Montanide® (marque déposée) ISA 51 VG la veille du début d'un cycle IL-2 (au lieu de toutes les 3 semaines, pour s'adapter au régime IL-2) et répété quotidiennement pendant trois jours supplémentaires (pour un total de quatre jours) pendant l'administration d'IL-2.

Les patients de la cohorte B commenceront une thérapie bolus à haute dose d'IL-2 en deux cycles tous les deux mois, chaque cycle étant précédé d'un peptide dans le vaccin MONTANIDE ISA-51 ou Montanide® (marque déposée) ISA 51 VG la veille à démarrer chaque cycle d'IL-2 avec un peptide dans MONTANIDE ISA-51 ou Montanide® (marque déposée) ISA 51 VG répété quotidiennement pendant trois jours supplémentaires (pour un total de quatre jours) pendant l'administration d'IL-2.

Les patients de la cohorte C subiront la même vaccination HLA appropriée avec le peptide et MONTANIDE ISA-51 ou Montanide® (marque déposée) ISA 51 VG quotidiennement pendant quatre jours toutes les 3 semaines et se poursuivra jusqu'à 6 mois ou jusqu'à ce que la rechute de la maladie soit documentée. Au moment de la rechute, les patients éligibles de la cohorte C recevront un traitement avec un bolus à haute dose d'IL-2 et une vaccination peptidique continue en utilisant le même calendrier que celui spécifié pour le bras croisé de la cohorte A ci-dessus.

Pour les patients de la cohorte A sous vaccin peptidique seul, une évaluation sera effectuée tous les 3 mois pendant les 6 premiers mois de traitement et, si stable, tous les 3 à 6 mois par la suite. Pour les cohortes A et B pendant le vaccin peptidique plus la thérapie à haute dose d'IL-2, l'évaluation sera effectuée tous les 2 mois sous IL-2, et tous les 3 à 6 mois pour les patients stables hors thérapie. Pour la cohorte C, les évaluations seront effectuées tous les 3 mois la première année et tous les 6 à 12 mois par la suite.

Le recrutement maximal possible serait de 210 patients (cohorte A avec 80 patients, cohorte B avec 66 patients et cohorte C avec 64 patients), et le recrutement maximal pourrait prendre jusqu'à 5 ans.