Vacina Tratamento do Câncer Renal
Imunização de pacientes com câncer renal usando peptídeos de ligação HLA-A2 e HLA-A3 de fatores de crescimento de fibroblastos 5 (FGF-5)
Este estudo avaliará a segurança e os efeitos colaterais de duas vacinas experimentais em pacientes com câncer renal e determinará se as vacinas "ativam" uma resposta imune ao câncer. Cada vacina contém um dos dois peptídeos (pedaços de proteínas) do antígeno do fator de crescimento de fibroblastos 5 (FGF-5), uma proteína produzida por algumas células cancerígenas e um líquido à base de óleo chamado Adjuvante Incompleto de Freud (Montanide ISA-51) que aumenta a resposta imune à vacina.
Pacientes com 16 anos de idade ou mais que têm câncer renal que se espalhou além do rim ou cujo tumor renal primário foi removido dentro de 6 meses antes de entrar no estudo e estão em alto risco de recorrência da doença podem ser elegíveis para este estudo. Os pacientes devem ter sorotipo de antígeno leucocitário humano tipo tecido dentro do grupo de sorotipo HLA-A A (HLA-A2) ou sorotipo de antígeno leucocitário humano dentro do grupo de sorotipo HLA-A A (HLA-A3) (determinado por um exame de sangue para antígeno leucocitário humano (HLA ) tipagem) e seus tumores devem produzir o peptídeo FGF-5. Os candidatos são selecionados com um exame físico, exames de sangue e urina, eletrocardiograma (ECG), biópsia tumoral (remoção de uma pequena amostra de tumor para exame) em pacientes cujo tumor é facilmente acessível e varreduras (tomografia computadorizada (TC), cintilografia óssea ) e radiografias se as varreduras atuais não estiverem disponíveis.
Os participantes são divididos em dois grupos de acordo com seu tipo HLA (HLA-A2 ou HLA-A3) para receber a vacina apropriada para seu tipo HLA. Eles são então divididos em três grupos: 1) Grupo 1 inclui pacientes que não precisam ou são inelegíveis para tratamento com interleucina-2 (IL-2), uma proteína produzida por certos glóbulos brancos que combatem infecções que ajudam a combater tumores) e pacientes que já receberam terapia com IL-2; 2) Grupo 2 inclui pacientes que necessitam de tratamento imediato com IL-2; e 3) Grupo 3 inclui pacientes cujo câncer foi removido cirurgicamente, mas que correm risco de recorrência.
Os pacientes dos Grupos 1 e 3 recebem duas injeções de peptídeos quatro vezes por semana a cada 3 semanas por até um ano, ou até que o tumor cresça (ou retorne nos pacientes do Grupo 3) ou os efeitos colaterais sejam muito graves para continuar. Os tumores são avaliados com um exame físico e varreduras ou raios-x a cada 12 semanas e exames de sangue são feitos a cada 3 semanas. Os pacientes do Grupo 2 recebem duas injeções de peptídeo todos os dias durante 4 dias, juntamente com doses de IL-2 começando no dia seguinte à primeira injeção de peptídeo. As vacinas são administradas como injeções sob a pele da coxa. A IL-2 é infundida através de uma veia durante 15 minutos a cada 8 horas por até 12 doses, dependendo da tolerância. A vacina e a IL-2 são repetidas a cada 10 a 14 dias, com avaliações tumorais a cada 2 meses. Os pacientes permanecem no hospital cerca de 1 semana durante cada ciclo de tratamento para receber a IL-2.
Todos os pacientes passam por leucaférese, um procedimento para coletar grandes quantidades de glóbulos brancos. O sangue é coletado por meio de uma agulha em uma veia do braço e flui por uma máquina separadora de células, de onde são extraídos os glóbulos brancos. O restante do sangue é devolvido ao paciente através da mesma agulha ou de uma agulha no outro braço. Os glóbulos brancos são examinados para avaliar como as vacinas alteram a ação das células imunes. Alguns pacientes podem ser submetidos a uma biópsia adicional de pele normal e tumor ou linfonodo para observar os efeitos da vacina nas células imunes do tumor.
Os pacientes do Grupo 1 cujo câncer cresce e os pacientes do Grupo C cujo câncer retorna podem receber tratamentos com IL-2 como administrados aos pacientes do Grupo 2, juntamente com a vacina peptídica. Se a doença responder à IL-2, o tratamento pode ser repetido após 2 meses.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Descrição detalhada
Fundo:
Vários resultados clínicos preliminares no tratamento do câncer dão credibilidade à hipótese de que respostas aumentadas de células T melhorarão a terapia com IL-2. Uma vacina peptídica derivada do antígeno melanoma/melanosomal, GP100, quando administrada com alta dose de IL-2 resultou em uma taxa de resposta superior a 30% em um pequeno estudo de Fase II. Esses resultados levaram a esforços para identificar células T semelhantes e antígenos associados a tumores para tumores responsivos a IL-2, como câncer de células renais. O trabalho em nosso laboratório gerou um clone de células T reativa ao câncer renal, criado a partir de linfócitos infiltrantes de tumor (TIL) dentro de uma metástase de câncer de células renais (RCC) em regressão espontânea. Este clone era tumor autólogo restrito a HLA-A3 e reconhecido, bem como várias linhagens RCC alogênicas que também expressavam HLA-A3. A clonagem de expressão do antígeno reconhecido por este clone demonstrou que o antígeno associado a RCC sendo reconhecido era o fator de crescimento de fibroblastos 5 não mutado (FGF-5). Concluímos a partir de numerosos estudos que o FGF-5 era um antígeno associado ao tumor superexpresso pela maioria dos RCC e que tinha várias características favoráveis como alvo para imunoterapia. Neste ponto, tendo demonstrado em laboratório que as células T reativas a tumores geradas a partir de pacientes com câncer renal podem reconhecer o FGF-5 naturalmente apresentado no contexto de HLA-A2 ou HLA-A3 por meio dos determinantes mínimos 117-126:FGF -5 (MLSVLEIFAV) ou FGF-5:172-176/217-220 (NTYASPRFK), respectivamente. Com este estudo, planejamos determinar se a vacinação com esses peptídeos pode aumentar o número de precursores de linfócitos T citotóxicos (CTL) reativos a FGF-5 em pacientes com câncer renal ou afetar a taxa de resposta antecipada de altas doses de IL-2.
Objetivos.
O objetivo primário para pacientes com carcinoma de células renais será determinar as taxas de resposta geral e toxicidade da vacinação peptídica com HLA-A2 e peptídeos de ligação HLA-A3 de FGF-5 em pacientes HLA apropriados, e explorar o efeito de tal vacinação na taxa de resposta a altas doses de IL-2. O objetivo primário para pacientes que estão recebendo vacinação no cenário adjuvante será avaliar as respostas imunológicas e a toxicidade da vacinação com peptídeo FGF-5 que provavelmente receberão vacinação repetida antes de exigir IL-2. O objetivo secundário é avaliar as respostas imunológicas à vacinação com o peptídeo FGF-5.
Elegibilidade:
Os pacientes que são HLA-A2+ ou HLA-A3+ devem ter idade maior ou igual a 16 anos e expectativa de sobrevida superior a três meses. Para as coortes A e B, os pacientes devem ter câncer renal metastático mensurável e expressão tumoral FGF-5. Para a coorte C, os pacientes devem ter um tumor primário de estágio III (ou seja, T3/T4 ou N1/N2) excisado nos últimos 6 meses.) Os pacientes nas coortes A e B devem ter locais de tumor acessíveis com segurança para biópsia ou indicações para ressecção de um local de tumor (por exemplo, uma nefrectomia indicada ou metástase sintomática) e estar dispostos a se submeter à biópsia e ter a expressão de FGF-5 determinada pela polimerase de transcrição reversa reação em cadeia (RT-PCR) e só será elegível se for detectável. Os pacientes devem atender a critérios laboratoriais de segurança específicos. Pode não ter sido submetido a outras terapias sistêmicas para o câncer nas últimas 3 semanas (6 semanas para nitrosureias), não ter nenhuma doença médica grave ou necessitar de terapia sistêmica com esteroides.
Projeto:
Os pacientes serão primeiro divididos em coortes com doença metastática mensurável (Coortes A e B) ou doença locorregional de alto risco (Coorte C). Os pacientes com doença metastática mensurável serão então separados entre aqueles que requerem terapia imediata com IL-2 (coorte B) ou aqueles que não requerem (coorte A).
A coorte A começará a receber vacinação com peptídeo apropriado para HLA emulsionado em Montanide ISA-51 ou Montanide® (marca registrada) ISA 51 VG diariamente por quatro dias a cada 3 semanas e continuará por até um ano, ou até que a progressão do tumor seja documentada . Nesse ponto, aqueles inelegíveis para alta dose de IL-2 ou que tiveram IL-2 anterior como paciente internado (considerada alta dose em doses maiores ou iguais a 600.000 UI/kg) serão retirados do estudo, e aqueles ainda elegíveis para IL-2 que ainda não a receberam, terão alta dose de IL-2 intravenosa em bolus (720.000 UI/kg/dose a cada 8 horas até 12 doses) adicionada ao seu regime de vacinação peptídica. Dois ciclos, separados por 10-14 dias, serão administrados a cada dois meses (constitui um curso). Os pacientes da Coorte A que cruzam para vacinação mais terapia com IL-2 receberão peptídeo em MONTANIDE ISA-51 ou Montanide® (marca registrada) ISA 51 VG vacinação no dia anterior ao início de um ciclo de IL-2 (em vez de a cada 3 semanas, para acomodar o regime de IL-2) e repetido diariamente por três dias adicionais (para um total de quatro dias) durante a administração de IL-2.
Os pacientes da Coorte B começarão com a terapia de IL-2 em bolus de alta dose em dois ciclos a cada dois meses, com cada ciclo precedido por um peptídeo na vacina MONTANIDE ISA-51 ou Montanide® (marca registrada) ISA 51 VG no dia anterior para iniciar cada ciclo de IL-2 com péptido em MONTANIDE ISA-51 ou Montanide® (Marca Registada) ISA 51 VG repetido diariamente durante três dias adicionais (num total de quatro dias) durante a administração de IL-2.
Os pacientes na Coorte C serão submetidos à mesma vacinação HLA apropriada com peptídeo e MONTANIDE ISA-51 ou Montanide® (Marca Registrada) ISA 51 VG diariamente por quatro dias a cada 3 semanas e continuará por até 6 meses ou até que a recidiva da doença seja documentada. No momento da recaída, os pacientes elegíveis na Coorte C receberão tratamento com alta dose de IL-2 em bolus e vacinação contínua com peptídeo usando o mesmo esquema especificado para o braço cruzado da Coorte A acima.
Para os pacientes da coorte A apenas com vacina peptídica, a avaliação será realizada a cada 3 meses durante os primeiros 6 meses de terapia e, se estável, a cada 3-6 meses a partir de então. Para as coortes A e B durante a vacina peptídica mais a terapia de alta dose de IL-2, a avaliação será realizada a cada 2 meses enquanto estiver em IL-2 e a cada 3-6 meses para pacientes estáveis fora da terapia. Para a coorte C, as avaliações serão realizadas a cada 3 meses no primeiro ano e a cada 6-12 meses a partir de então.
O acúmulo máximo possível seria de 210 pacientes (Coorte A com 80 pacientes, Coorte B com 66 pacientes e Coorte C com 64 pacientes), e a inscrição máxima poderia levar até 5 anos.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Maryland
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Bethesda, Maryland, Estados Unidos, 20892
- National Cancer Institute (NCI)
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
- CRITÉRIO DE INCLUSÃO
Os pacientes serão selecionados para inclusão neste estudo enquanto participam do protocolo do Departamento de Cirurgia 99-C-0128: Avaliação para Protocolos de Pesquisa Clínica do Departamento de Cirurgia do National Cancer Institute (NCI)
Os pacientes com carcinoma renal de células claras devem se enquadrar em um dos dois grupos a seguir:
Para as coortes A e B, os pacientes devem ter câncer renal metastático mensurável e expressão tumoral do fator de crescimento de fibroblastos 5 (FGF-5). Para a coorte C, os pacientes devem ter um tumor primário de estágio III (ou seja, T3/T4 ou N1/N2) extirpados nos últimos 6 meses.
Os pacientes devem ser maiores ou iguais a 16.
A sobrevida esperada deve ser superior a três meses
Os pacientes nas coortes A e B devem ter locais de tumor acessíveis com segurança para biópsia ou indicações para ressecção de um local de tumor (por exemplo, uma nefrectomia indicada ou metástase sintomática) e ter a expressão de FGF-5 determinada por RT-PCR (reação em cadeia da polimerase com transcrição reversa) e só será elegível se for detectável.
Deve ser sorotipo de antígeno leucocitário humano dentro do grupo de sorotipo HLA-A A (HLA-A2+) ou HLA-A3+.
Creatinina sérica de 2,0 mg/dl ou menos.
Bilirrubina 1,6 mg/dl ou menos, exceto em pacientes com síndrome de Gilbert que devem ter bilirrubina total inferior a 3,0 mg/dl.
Glóbulo branco (WBC) 3000/mm ou superior.
Contagem de plaquetas 90.000 mm^3 ou superior.
Aspartato aminotransferase sérica (AST)/alanina aminotransferase (ALT) menor que três vezes o normal.
Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
Os pacientes de ambos os sexos devem estar dispostos a praticar controle de natalidade eficaz durante este estudo e por três meses após o tratamento ativo neste estudo.
Os pacientes que receberam dose baixa anterior de interleucina-2 (IL-2) (menos de 600.000 UI/kg no regime de dosagem aprovado pela Food and Drug Administration (FDA)) serão elegíveis.
Para a coorte A para cada tipo de antígeno leucocitário humano (HLA), se não houver respostas clínicas apenas à vacina nos primeiros 12 pacientes inscritos, os pacientes subseqüentes devem ser elegíveis para receber altas doses de IL-2.
Os pacientes devem ser capazes de entender e assinar o documento de consentimento informado.
Elegibilidade para administração de IL-2.
Os pacientes devem atender aos seguintes critérios para serem elegíveis para receber IL-2:
Os pacientes podem não ter doenças médicas graves ativas, como isquemia cardíaca, infarto do miocárdio, arritmias cardíacas, doença pulmonar obstrutiva ou restritiva.
Pacientes com história prolongada recente de tabagismo ou sintomas de disfunção respiratória devem ter um teste de função pulmonar normal, evidenciado por um volume expiratório forçado em 1 segundo (FEV1) maior que 60% do previsto.
Pacientes com anormalidades no eletrocardiograma (ECG), sintomas de isquemia cardíaca ou arritmias ou idade superior a 50 anos terão um teste cardíaco de estresse normal (tálio de estresse, varredura de aquisição múltipla de estresse (MUGA), ecocardiograma com dobutamina ou outro teste de estresse).
Os pacientes devem estar dispostos a assinar uma procuração permanente (DPA).
Creatinina sérica de 2,0 mg/dl ou menos.
Bilirrubina total 2,0 mg/dl ou menos, exceto em pacientes com síndrome de Gilbert que devem ter bilirrubina total inferior a 3,0 mg/dl.
Glóbulo branco (WBC) 3000/mm^3 ou superior.
Contagem de plaquetas 90.000 mm^3 ou superior.
CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:
Serão excluídos os pacientes:
Que não desejam ou não podem ser biopsiados.
Que estão sendo submetidos ou foram submetidos nas últimas 3 semanas a qualquer outra forma de terapia para o câncer, ou foram submetidos à terapia com nitrosureia nas últimas 6 semanas. Todas as toxicidades dos pacientes devem ter recuperado para um grau 1 ou menos. Os pacientes podem ter sido submetidos a pequenos procedimentos cirúrgicos ou radioterapia local nas últimas 3 semanas, desde que todas as toxicidades tenham recuperado para grau 1 ou menos.
Tiver infecções sistêmicas ativas, distúrbio de coagulação ou outras doenças médicas graves de sintomas cardiovasculares ou respiratórios ou qualquer doença de imunodeficiência conhecida (a competência imunológica será definida como contagem de linfócitos superior a 500 (toxicidade de grau 3 nos Critérios Comuns de Toxicidade (CTC) 3); glóbulos brancos (WBC) 1000 e ausência de infecções oportunistas).
Que necessitam de terapia com esteroides sistêmicos.
Que estão grávidas (devido a possíveis efeitos colaterais no feto) ou que estão amamentando, ou que não querem/não podem praticar controle de natalidade eficaz.
Quem é conhecido por ser positivo para hepatite BsAG, ou anticorpo do vírus da imunodeficiência humana (HIV), ou anticorpo da hepatite C (a menos que o antígeno seja negativo), (devido a possíveis efeitos imunológicos dessas condições).
Que tiveram uma reação alérgica conhecida ao Adjuvante Incompleto de Freund (MONTANIDE ISA-51) ou hipersensibilidade a qualquer agente usado neste protocolo.
Que tenham uma amostra de tumor fresco sem evidência de expressão de FGF-5 em uma avaliação RT-PCR tecnicamente adequada.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição cruzada
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Grp A-Mensurável doença metastática (sem aldesleucina imediata)
Pacientes que não precisam ou são inelegíveis para tratamento com interleucina-2 (IL-2) e pacientes que já receberam terapia com IL-2. A3 FGF-5 (fator de crescimento de fibroblastos 5): peptídeo 172-176/217-220 - duas injeções de 1 ml no tecido subcutâneo profundo da coxa anterior dentro de 2c uma da outra. |
Duas injeções de 1 ml no tecido subcutâneo profundo da coxa anterior a 2c uma da outra.
Outros nomes:
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Experimental: Grp B - Doença metastática mensurável que requer aldesleucina
Pacientes que requerem tratamento imediato com IL-2. A2 FGF-5: peptídeo 117-126 + HD (dose alta) IL-2 (ciclo anterior 1) - duas injeções de 1 ml no tecido subcutâneo profundo da coxa anterior dentro de 2c uma da outra. 720.000 UI/kg em bolus intravenoso durante um período de 15 minutos a cada 8 horas, começando no dia seguinte à imunização e continuando por até 4 dias (máximo de 12 doses). |
Duas injeções de 1 ml no tecido subcutâneo profundo da coxa anterior a 2c uma da outra.
Outros nomes:
720.000 UI/kg em bolus intravenoso durante um período de 15 minutos a cada 8 horas, começando no dia seguinte à imunização e continuando por até 4 dias (máximo de 12 doses).
Outros nomes:
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Experimental: Grp C - Doença locorregional de alto risco
Pacientes cujo câncer foi removido cirurgicamente, mas que correm risco de recorrência e doença local e que procuram terapia adjuvante experimental. A2 FGF-5: péptido 117-126 (adjuvante); A3 FGF-5: peptídeo 172-176/217-220 (adjuvante) |
Duas injeções de 1 ml no tecido subcutâneo profundo da coxa anterior a 2c uma da outra.
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Resposta
Prazo: 3 anos e 9 meses
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A resposta geral é definida como a melhor resposta (por exemplo,
resposta completa...) registrada desde o início do tratamento até a progressão/recorrência da doença.
A resposta completa é o desaparecimento de todas as lesões-alvo.
A resposta parcial é uma diminuição de pelo menos 30% na soma do maior diâmetro (LD) das lesões-alvo.
A doença progressiva é pelo menos um aumento de 20% na soma de LD das lesões-alvo desde o início do tratamento ou o aparecimento de nova lesão.
Doença estável não é encolhimento suficiente para se qualificar para resposta parcial nem aumento suficiente para se qualificar para doença progressiva.
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3 anos e 9 meses
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Contagem de participantes com eventos adversos
Prazo: 47 meses
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Aqui está o número de participantes com eventos adversos.
Para obter a lista detalhada de eventos adversos, consulte o módulo de eventos adversos.
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47 meses
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Resposta imunológica à vacinação peptídica pré e pós-vacinação
Prazo: 24 horas
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CTL específicos para FGF-5 (linfócitos T citotóxicos) podem ser testados por ensaio de liberação de citocinas ou ensaio ELISPOT (ponto imunossorvente ligado a enzima) usando tumor, células-alvo transfectadas com FGF-5 ou carregadas com peptídeos e comparadas com células mononucleares de sangue periférico pré-tratamento ( PBMC) para determinar a resposta imune à vacinação.
Nos ensaios, diferenças de 2-3 vezes são indicativas de verdadeira diferença biológica. Devido a limitações de campo de entrada de dados de texto, pré-vacinação e pós-vacinação serão mostrados nos resultados como Pré V e Pós V, respectivamente.
Os pacientes inseridos no Grupo A não completaram vacinações suficientes para permitir a avaliação imunológica e no Grupo B, a co-administração de IL-2 é conhecida por corromper a avaliação imunológica (portanto, apenas as respostas clínicas são válidas).
A expansão das informações sobre vacinas contra o câncer em geral, bem como as informações preliminares deste ensaio sobre o FGF-5 como alvo da vacina, serviram para tornar obsoleta a inscrição de pacientes adicionais neste ensaio.
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24 horas
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Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Neoplasias por Tipo Histológico
- Neoplasias
- Neoplasias Urológicas
- Neoplasias urogenitais
- Neoplasias por local
- Doenças renais
- Doenças Urológicas
- Adenocarcinoma
- Carcinoma
- Neoplasias Glandulares e Epiteliais
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- Carcinoma de Células Renais
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- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Agentes Anti-Infecciosos
- Agentes do Sistema Nervoso Periférico
- Antivirais
- Agentes anti-HIV
- Antirretrovirais
- Analgésicos
- Agentes do Sistema Sensorial
- Analgésicos, Não Narcóticos
- Agentes Antineoplásicos
- Moduladores de Mitose
- Aldesleucina
- Interleucina-2
- Mitógenos
Outros números de identificação do estudo
- 040259
- 04-C-0259
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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