Trattamento vaccinale del cancro del rene

Sfondo:

Diversi risultati clinici preliminari nel trattamento del cancro danno credito all'ipotesi che l'aumento delle risposte delle cellule T migliorerà la terapia con IL-2. Un vaccino peptidico derivato dal melanoma/antigene melanosomiale, GP100, quando somministrato con IL-2 ad alto dosaggio ha determinato un tasso di risposta superiore al 30% in un piccolo studio di fase II. Questi risultati hanno portato a sforzi per identificare cellule T simili e antigeni associati al tumore per tumori sensibili all'IL-2 come il cancro delle cellule renali. Il lavoro nel nostro laboratorio ha generato un clone di cellule T reattive al cancro renale, generato da linfociti infiltranti il ​​tumore (TIL) all'interno di una metastasi di carcinoma renale (RCC) in fase di regressione spontanea. Questo clone era un tumore autologo ristretto e riconosciuto per HLA-A3, nonché un numero di linee RCC allogeniche che esprimevano anche HLA-A3. La clonazione dell'espressione dell'antigene riconosciuto da questo clone ha dimostrato che l'antigene associato a RCC riconosciuto era il fattore di crescita dei fibroblasti non mutato 5 (FGF-5). Abbiamo concluso da numerosi studi che l'FGF-5 era un antigene associato al tumore sovraespresso dalla maggior parte dei RCC e che aveva diverse caratteristiche favorevoli come bersaglio per l'immunoterapia. A questo punto, avendo dimostrato in laboratorio che le cellule T tumorali reattive generate da pazienti con carcinoma renale possono riconoscere l'FGF-5 presentato naturalmente nel contesto di HLA-A2 o HLA-A3 tramite i determinanti minimi 117-126: FGF -5 (MLSVLEIFAV) o FGF-5:172-176/217-220 (NTYASPRFK), rispettivamente. Con questo studio intendiamo determinare se la vaccinazione con questi peptidi può aumentare il numero di precursori dei linfociti T citotossici (CTL) FGF-5-reattivi in ​​pazienti con carcinoma renale o influenzare il tasso di risposta previsto da IL-2 ad alte dosi.

Obiettivi:

L'obiettivo primario per i pazienti con carcinoma a cellule renali sarà quello di determinare i tassi di risposta complessivi e la tossicità della vaccinazione peptidica con peptidi leganti HLA-A2 e HLA-A3 da FGF-5 in pazienti HLA appropriati e di esplorare l'effetto di tale vaccinazione sul tasso di risposta ad alte dosi di IL-2. L'obiettivo primario per i pazienti che stanno ricevendo la vaccinazione nel contesto adiuvante sarà valutare le risposte immunologiche e la tossicità della vaccinazione con peptide FGF-5 che probabilmente riceveranno la vaccinazione ripetuta prima di richiedere IL-2. L'obiettivo secondario è valutare le risposte immunologiche alla vaccinazione con peptide FGF-5.

Eleggibilità:

I pazienti che sono HLA-A2+ o HLA-A3+, devono avere un'età maggiore o uguale a 16 anni e una sopravvivenza prevista superiore a tre mesi. Per le coorti A e B, i pazienti devono avere un carcinoma renale metastatico misurabile e un'espressione del tumore FGF-5. Per la coorte C, i pazienti devono aver avuto un tumore primario in stadio III (es. T3/T4 o N1/N2) asportati negli ultimi 6 mesi.) I pazienti nelle coorti A e B devono avere siti tumorali accessibili in modo sicuro per la biopsia o indicazioni per la resezione di un sito tumorale (ad esempio una nefrectomia indicata o metastasi sintomatiche) ed essere disposti a sottoporsi a biopsia e avere un'espressione di FGF-5 determinata dalla polimerasi di trascrizione inversa reazione a catena (RT-PCR) e sarà ammissibile solo se rilevabile. I pazienti devono soddisfare specifici criteri di sicurezza del laboratorio. Potrebbe non essersi sottoposto ad altre terapie sistemiche per il cancro nelle ultime 3 settimane (6 settimane per le nitrosuree), non avere malattie mediche importanti o richiedere una terapia steroidea sistemica.

Progetto:

I pazienti saranno prima divisi in coorti con malattia metastatica misurabile (Coorti A e B) o malattia loco-regionale ad alto rischio (Coorte C). I pazienti con malattia metastatica misurabile verranno quindi separati in quelli che richiedono una terapia immediata con IL-2 (coorte B) o quelli che non lo fanno (coorte A).

La coorte A inizierà a ricevere la vaccinazione con il peptide HLA-appropriato emulsionato in Montanide ISA-51 o Montanide® (marchio registrato) ISA 51 VG al giorno per quattro giorni ogni 3 settimane e continuerà fino a un anno o fino a quando la progressione del tumore non sarà documentata . A quel punto, coloro che non sono idonei per l'IL-2 ad alte dosi o che hanno avuto in precedenza IL-2 come ricovero (considerate alte dosi a dosi maggiori o uguali a 600.000 UI/kg) saranno esclusi dallo studio, e quelli ancora idonei per IL-2 che non l'hanno ancora ricevuto, riceveranno un bolo endovenoso di IL-2 ad alte dosi (720.000 UI/kg/dose ogni 8 ore fino a 12 dosi) aggiunto al loro regime di vaccinazione con peptidi. Due cicli, separati da 10-14 giorni, saranno dati durante ogni bimestre (costituisce un corso.). I pazienti della coorte A che passano alla vaccinazione più la terapia con IL-2 riceveranno il peptide nella vaccinazione MONTANIDE ISA-51 o Montanide® (marchio registrato) ISA 51 VG il giorno prima di iniziare un ciclo di IL-2 (invece che ogni 3 settimane, per accogliere il regime IL-2) e ripetuta giornalmente per altri tre giorni (per un totale di quattro giorni) durante la somministrazione di IL-2.

I pazienti nella coorte B inizieranno con la terapia IL-2 in bolo ad alte dosi in due cicli entro un periodo di due mesi, con ogni ciclo preceduto da un peptide nel vaccino MONTANIDE ISA-51 o Montanide® (marchio registrato) ISA 51 VG il giorno prima all'inizio di ogni ciclo di IL-2 con il peptide in MONTANIDE ISA-51 o Montanide® (marchio registrato) ISA 51 VG ripetuto giornalmente per altri tre giorni (per un totale di quattro giorni) durante la somministrazione di IL-2.

I pazienti nella coorte C saranno sottoposti alla stessa vaccinazione HLA appropriata con peptide e MONTANIDE ISA-51 o Montanide® (marchio registrato) ISA 51 VG al giorno per quattro giorni ogni 3 settimane e continueranno per un massimo di 6 mesi o fino a quando la recidiva della malattia non sarà documentata. Al momento della ricaduta, i pazienti idonei nella Coorte C riceveranno un trattamento con IL-2 in bolo ad alto dosaggio e continueranno la vaccinazione peptidica utilizzando lo stesso programma specificato per il braccio crossover della Coorte A sopra.

Per i pazienti nella coorte A con il solo vaccino peptidico, la valutazione verrà eseguita ogni 3 mesi durante i primi 6 mesi di terapia e, se stabile, ogni 3-6 mesi successivi. Per le coorti A e B durante il vaccino peptidico più la terapia con IL-2 ad alte dosi, la valutazione verrà eseguita ogni 2 mesi durante il trattamento con IL-2 e ogni 3-6 mesi per i pazienti stabili fuori dalla terapia. Per la coorte C, le valutazioni saranno eseguite ogni 3 mesi per il primo anno e successivamente ogni 6-12 mesi.

L'arruolamento massimo possibile sarebbe di 210 pazienti (coorte A con 80 pazienti, coorte B con 66 pazienti e coorte C con 64 pazienti) e l'arruolamento massimo potrebbe richiedere fino a 5 anni.