Munuaissyövän rokotehoito

Tausta:

Useat alustavat kliiniset tulokset syövän hoidossa antavat uskottavuutta olettamukselle, että lisääntyneet T-soluvasteet parantavat IL-2-hoitoa. Melanooma/melanosomaalisesta antigeenistä GP100 johdettu peptidirokote, kun sitä annettiin suuren annoksen IL-2:n kanssa, johti yli 30 %:n vasteeseen pienessä II-vaiheen tutkimuksessa. Nämä tulokset ovat johtaneet yrityksiin tunnistaa samanlaisia ​​T-soluja ja kasvaimeen liittyviä antigeenejä IL-2-herkille kasvaimille, kuten munuaissolusyövälle. Laboratoriossamme suoritettu työ tuotti munuaissyöpään reagoivan T-solukloonin, joka nousi kasvaimeen infiltroivista lymfosyyteistä (TIL) munuaissolusyövän (RCC) etäpesäkkeessä, joka käy läpi spontaanin regression. Tämä klooni oli HLA-A3-rajoitettu ja tunnistettu autologinen kasvain sekä joukko allogeenisiä RCC-linjoja, jotka myös ilmensivät HLA-A3:a. Tämän kloonin tunnistaman antigeenin ekspressiokloonaus osoitti, että tunnistettu RCC:hen liittyvä antigeeni oli mutatoimaton fibroblastikasvutekijä 5 (FGF-5). Päätelimme lukuisista tutkimuksista, että FGF-5 oli kasvaimeen liittyvä antigeeni, jota suurin osa RCC:stä yli-ilmentää ja että sillä oli useita suotuisia ominaisuuksia immunoterapian kohteena. Tässä vaiheessa on osoitettu laboratoriossa, että munuaissyöpäpotilaista saadut tuumorireaktiiviset T-solut voivat tunnistaa luonnollisesti esiintyvän FGF-5:n joko HLA-A2:n tai HLA-A3:n yhteydessä minimaalisten determinanttien 117-126:FGF kautta. -5 (MLSVLEIFAV) tai FGF-5:172-176/217-220 (NTYASPRFK), vastaavasti. Tällä tutkimuksella aiomme määrittää, voiko näillä peptideillä rokottaminen lisätä FGF-5-reaktiivisten sytotoksisten T-lymfosyyttien (CTL) esiasteiden määrää munuaissyöpäpotilailla tai vaikuttaa odotettavissa olevaan vasteen suuren annoksen IL-2:sta.

Tavoitteet:

Munuaissyöpäpotilaiden ensisijaisena tavoitteena on määrittää HLA-A2:lla ja FGF-5:stä peräisin olevilla HLA-A3:a sitovilla peptideillä tehdyn peptidirokotteen kokonaisvaste ja toksisuus HLA-sopivilla potilailla ja tutkia tällaisen rokotuksen vaikutusta. vasteprosentista suuriannoksiseen IL-2:een. Ensisijainen tavoite potilaille, jotka saavat rokotuksen adjuvanttiympäristössä, on arvioida FGF-5-peptidirokotteen immunologiset vasteet ja toksisuus, jotka todennäköisesti saavat toistuvan rokotuksen ennen IL-2:n vaatimista. Toissijainen tavoite on arvioida immunologisia vasteita FGF-5-peptidirokotteelle.

Kelpoisuus:

Potilaiden, joilla on HLA-A2+ tai HLA-A3+, on oltava vähintään 16-vuotiaita, ja heidän odotettavissa olevan eloonjäämisajan on oltava yli kolme kuukautta. Kohortissa A ja B potilailla on oltava mitattavissa oleva metastaattinen munuaissyöpä ja FGF-5-kasvainekspressio. Kohortissa C potilailla on oltava III vaiheen primaarinen kasvain (ts. T3/T4 tai N1/N2) leikattu viimeisen 6 kuukauden aikana.) A- ja B-kohortissa olevilla potilailla on oltava kasvainkohtia, joihin pääsee turvallisesti biopsiaa varten tai kasvainkohdan resektiota varten (esim. indikoitu nefrektomia tai oireinen etäpesäke), ja heidän on oltava valmiita biopsiaan ja FGF-5:n ilmentyminen on määritetty käänteistranskriptiopolymeraasin avulla. ketjureaktiota (RT-PCR) ja se on kelvollinen vain, jos se on havaittavissa. Potilaiden on täytettävä erityiset turvallisuuslaboratoriokriteerit. Ei ehkä ole saanut muita systeemisiä hoitoja syöpäänsä viimeisten 3 viikon aikana (6 viikkoa nitrosureoilla), hänellä ei ole vakavia lääketieteellisiä sairauksia tai hän ei tarvitse systeemistä steroidihoitoa.

Design:

Potilaat jaetaan ensin kohortteihin, joilla on mitattavissa oleva metastaattinen sairaus (kohortit A ja B) tai korkean riskin alueellinen sairaus (kohortti C). Potilaat, joilla on mitattavissa oleva metastaattinen sairaus, jaetaan sitten niihin, jotka tarvitsevat välitöntä IL-2-hoitoa (kohortti B) tai niihin, jotka eivät tarvitse (kohortti A).

Kohortti A alkaa saada rokotuksia HLA:lle sopivalla peptidillä, joka on emulgoitu Montanide ISA-51:een tai Montanide® (rekisteröity tavaramerkki) ISA 51 VG:hen päivittäin neljän päivän ajan joka 3. viikko ja jatkaa rokotusta vuoden ajan tai kunnes kasvaimen eteneminen on dokumentoitu. . Tuolloin ne, jotka eivät ole kelvollisia saamaan suuriannoksista IL-2:ta tai joilla on aiemmin ollut IL-2:ta sairaalahoidossa (jota pidetään suurena annoksena annoksilla, jotka ovat suurempia tai yhtä suuria kuin 600 000 IU/kg), poistetaan tutkimuksesta, ja ne, jotka ovat edelleen IL-2:lle kelvolliset, jotka eivät ole vielä saaneet sitä, saavat suuren annoksen laskimonsisäistä IL-2:ta (720 000 IU/kg/annos 8 tunnin välein aina 12 annosta) lisättynä peptidirokotusohjelmaan. Kaksi 10-14 päivän välein erotettua sykliä annetaan kahden kuukauden välein (muodostuu kurssin). A-kohortin potilaat, jotka siirtyvät rokotukseen ja IL-2-hoitoon, saavat peptidiä MONTANIDE ISA-51- tai Montanide® (rekisteröity tavaramerkki) ISA 51 VG -rokotteessa päivää ennen IL-2-syklin aloittamista (eikä kolmen viikon välein, IL-2-ohjelman mukauttamiseksi) ja toistettiin päivittäin kolmen lisäpäivän ajan (yhteensä neljän päivän ajan) IL-2:n annon aikana.

B-kohortin potilaat aloittavat suuren annoksen IL-2-bolushoidon kahdessa syklissä kahden kuukauden välein, ja jokaista sykliä edeltää peptidi MONTANIDE ISA-51- tai Montanide® (rekisteröity tavaramerkki) ISA 51 VG -rokotteessa edellisenä päivänä. jokaisen IL-2-syklin aloittamiseen peptidillä MONTANIDE ISA-51:ssä tai Montanide® (rekisteröity tavaramerkki) ISA 51 VG:ssä, toistetaan päivittäin kolmen lisäpäivän ajan (yhteensä neljän päivän ajan) IL-2:n annon aikana.

C-kohortin potilaat saavat saman HLA-sopivan rokotuksen peptidillä ja MONTANIDE ISA-51:llä tai Montanide® (rekisteröity tavaramerkki) ISA 51 VG:llä päivittäin neljän päivän ajan kolmen viikon välein ja jatkavat enintään 6 kuukautta tai kunnes taudin uusiutuminen on dokumentoitu. Relapsihetkellä C-kohortin soveltuvat potilaat saavat hoitoa suuriannoksisella IL-2-bolusin ja jatkuvalla peptidirokotuksella käyttäen samaa aikataulua kuin edellä kohortin A jakohaaralle on määritelty.

A-kohortissa oleville potilaille, jotka saavat pelkkää peptidirokotetta, arviointi suoritetaan 3 kuukauden välein ensimmäisten 6 kuukauden aikana ja jos tilanne on vakaa, 3-6 kuukauden välein sen jälkeen. Kohorteille A ja B peptidirokotteen ja suuriannoksisen IL-2-hoidon aikana arviointi suoritetaan 2 kuukauden välein IL-2-hoidon aikana ja 3–6 kuukauden välein stabiileilla potilailla, jotka eivät ole saaneet hoitoa. Kohortissa C arvioinnit suoritetaan kolmen kuukauden välein ensimmäisen vuoden ajan ja sen jälkeen 6–12 kuukauden välein.

Suurin mahdollinen kertymä olisi 210 potilasta (kohortti A 80 potilasta, kohortti B 66 potilasta ja kohortti C 64 potilasta), ja enimmäisrekisteröinti voi kestää jopa 5 vuotta.