Vaccinbehandling av njurcancer

Bakgrund:

Flera preliminära kliniska resultat vid behandling av cancer ger trovärdighet för hypotesen att förstärkta T-cellsvar kommer att förbättra IL-2-terapin. Ett peptidvaccin härrörande från melanom/melanosomalt antigen, GP100, när det gavs med högdos IL-2 resulterade i en svarsfrekvens på över 30 % i en liten fas II-studie. Dessa resultat har lett till försök att identifiera liknande T-celler och tumörassocierade antigener för IL-2-responsiva tumörer såsom njurcellscancer. Arbete i vårt laboratorium genererade en njurcancerreaktiv T-cellsklon, framtagen från tumörinfiltrerande lymfocyter (TIL) i en metastas av njurcellscancer (RCC) som genomgår spontan regression. Denna klon var HLA-A3-begränsad och igenkänd autolog tumör såväl som ett antal allogena RCC-linjer som också uttryckte HLA-A3. Expressionskloning av antigenet som känns igen av denna klon visade att det RCC-associerade antigenet som kändes igen var omuterad fibroblasttillväxtfaktor 5 (FGF-5). Vi drog slutsatsen från ett flertal studier att FGF-5 var ett tumörassocierat antigen som överuttrycks av en majoritet av RCC och att det hade flera gynnsamma egenskaper som mål för immunterapi. Vid denna tidpunkt, efter att ha visat i laboratoriet att tumörreaktiva T-celler genererade från patienter med njurcancer kan känna igen naturligt presenterad FGF-5 i antingen sammanhanget HLA-A2 eller HLA-A3 via de minimala determinanterna 117-126:FGF -5 (MLSVLEIFAV) respektive FGF-5:172-176/217-220 (NTYASPRFK). Med denna studie planerar vi att avgöra om vaccination med dessa peptider kan öka antalet FGF-5-reaktiva cytotoxiska T-lymfocyter (CTL) prekursorer hos patienter med njurcancer eller påverka den förväntade svarsfrekvensen från högdos IL-2.

Mål:

Det primära målet för patienter med njurcellscancer kommer att vara att fastställa totala svarsfrekvenser och toxicitet för peptidvaccination med HLA-A2- och HLA-A3-bindande peptider från FGF-5 hos HLA-lämpade patienter, och att utforska effekten av sådan vaccination på svarsfrekvensen på högdos IL-2. Det primära målet för patienter som får vaccination i adjuvansmiljön kommer att vara att utvärdera de immunologiska svaren och toxiciteten av FGF-5-peptidvaccination som sannolikt kommer att få upprepad vaccination innan de kräver IL-2. Det sekundära målet är att utvärdera de immunologiska svaren på FGF-5-peptidvaccination.

Behörighet:

Patienter som är HLA-A2+ eller HLA-A3+ måste vara äldre än eller lika med 16 och ha en förväntad överlevnad som är större än tre månader. För kohort A och B måste patienter ha mätbar metastaserad njurcancer och FGF-5-tumöruttryck. För kohort C krävs att patienter har haft en primär tumör i stadium III (dvs. T3/T4 eller N1/N2) bortskuren under de senaste 6 månaderna.) Patienter i kohorter A och B måste ha tumörställen säkert tillgängliga för biopsi eller indikationer för resektion av ett tumörställe (t.ex. en indikerad nefrektomi eller symptomatisk metastasering) och vara villiga att genomgå biopsi och få FGF-5-uttryck bestämt genom omvänd transkriptionspolymeras kedjereaktion (RT-PCR) och kommer endast att vara berättigad om den är detekterbar. Patienter måste uppfylla specifika säkerhetslaboratoriekriterier. Kanske inte har genomgått andra systemiska behandlingar för sin cancer under de senaste 3 veckorna (6 veckor för nitroureas), inte har några större medicinska sjukdomar eller kräver systemisk steroidbehandling.

Design:

Patienterna kommer först att delas in i kohorter med mätbar metastaserande sjukdom (kohorter A och B) eller högrisklokoregional sjukdom (kohort C). Patienter med mätbar metastaserande sjukdom kommer sedan att separeras i de som kräver omedelbar IL-2-behandling (kohort B) eller de som inte gör det (kohort A).

Kohort A kommer att börja få vaccination med HLA-lämplig peptid emulgerad i Montanide ISA-51 eller Montanide® (registrerat varumärke) ISA 51 VG dagligen i fyra dagar var tredje vecka och kommer att fortsätta med detta i upp till ett år, eller tills tumörprogression har dokumenterats . Vid den tidpunkten kommer de som inte är berättigade till högdos IL-2 eller som har haft tidigare IL-2 som sluten patient (betraktas som hög dos vid doser större än eller lika med 600 000 IE/kg) att tas bort från studien, och de som fortfarande berättigade till IL-2 som ännu inte har fått det, kommer att få högdos intravenös bolus IL-2 (720 000 IE/kg/dos var 8:e timme upp till 12 doser) till sin peptidvaccinationsregim. Två cykler, åtskilda av 10-14 dagar, kommer att ges under varje tvåmånadersperiod (utgör en kurs.). Patienter i kohort A som går över till vaccination plus IL-2-terapi kommer att få peptid i MONTANIDE ISA-51 eller Montanide® (registrerat varumärke) ISA 51 VG-vaccination dagen innan en IL-2-cykel påbörjas (istället för var tredje vecka, för att tillgodose IL-2-kuren) och upprepas dagligen under ytterligare tre dagar (under totalt fyra dagar) under IL-2-administrering.

Patienter i kohort B kommer att börja med högdos bolus IL-2-terapi i två cykler inom varannan månadsperiod, där varje cykel föregås av en peptid i MONTANIDE ISA-51 eller Montanide® (registrerat varumärke) ISA 51 VG-vaccin dagen innan att starta varje IL-2-cykel med peptid i MONTANIDE ISA-51 eller Montanide® (registrerat varumärke) ISA 51 VG upprepad dagligen under ytterligare tre dagar (under totalt fyra dagar) under IL-2-administrering.

Patienter i kohort C kommer att genomgå samma HLA-lämpliga vaccination med peptid och MONTANIDE ISA-51 eller Montanide® (registrerat varumärke) ISA 51 VG dagligen i fyra dagar var tredje vecka och fortsätta i upp till 6 månader eller tills sjukdomsåterfall är dokumenterat. Vid tidpunkten för återfall kommer kvalificerade patienter i Cohort C att få behandling med högdos bolus IL-2 och fortsatt peptidvaccination enligt samma schema som specificerats för Cohort A crossover-armen ovan.

För patienter i kohort A på enbart peptidvaccin kommer utvärdering att utföras var 3:e månad under de första 6 månaderna av behandlingen och om stabil, var 3-6 månad därefter. För kohorter A och B under peptidvaccin plus högdos IL-2-terapi, kommer utvärdering att utföras varannan månad medan de är på IL-2, och var 3-6 månad för stabila patienter som inte behandlas. För kohort C kommer utvärderingar att utföras var tredje månad under det första året och var 6-12 månad därefter.

Den maximala ackumuleringen skulle vara 210 patienter (Kohort A med 80 patienter, Kohort B med 66 patienter och Kohort C med 64 patienter), och maximal inskrivning kan ta upp till 5 år.