A veserák elleni védőoltás kezelése

Háttér:

A rák kezelésében számos előzetes klinikai eredmény igazolja azt a hipotézist, hogy a fokozott T-sejtes válaszok javítják az IL-2 terápiát. A melanoma/melanoszomális antigénből, a GP100-ból származó peptid vakcina nagy dózisú IL-2-vel együtt 30% feletti válaszarányt eredményezett egy kis fázisú II. Ezek az eredmények olyan erőfeszítésekhez vezettek, hogy hasonló T-sejteket és tumorasszociált antigéneket azonosítsanak az IL-2-re reagáló daganatok, például a vesesejtes rák esetében. Laboratóriumunkban egy veserákkal reaktív T-sejt klónt hoztak létre, amely tumor-infiltráló limfocitákból (TIL) keletkezett egy vesesejtes rák (RCC) metasztázisban, amely spontán regresszión megy keresztül. Ez a klón HLA-A3-korlátozott és felismert autológ tumor, valamint számos allogén RCC-vonal, amely szintén HLA-A3-at expresszál. Az e klón által felismert antigén expressziós klónozása azt mutatta, hogy a felismert RCC-asszociált antigén a mutáció nélküli fibroblaszt növekedési faktor 5 (FGF-5). Számos tanulmányból arra a következtetésre jutottunk, hogy az FGF-5 egy tumorhoz kapcsolódó antigén, amelyet az RCC többsége túlzottan expresszál, és számos kedvező tulajdonsággal rendelkezik az immunterápia célpontjaként. Ezen a ponton, miután a laboratóriumban bebizonyították, hogy a veserákban szenvedő betegekből származó tumorreaktív T-sejtek a 117-126:FGF minimális determinánsokon keresztül képesek felismerni a természetes módon prezentált FGF-5-öt akár a HLA-A2, akár a HLA-A3 összefüggésében. -5 (MLSVLEIFAV), illetve FGF-5:172-176/217-220 (NTYASPRFK). Ezzel a vizsgálattal azt tervezzük, hogy meghatározzuk, hogy az ezekkel a peptidekkel végzett vakcináció növelheti-e az FGF-5-reaktív citotoxikus T-limfociták (CTL) prekurzorainak számát veserákos betegekben, vagy befolyásolhatja-e a nagy dózisú IL-2 várható válaszarányát.

Célok:

A vesesejtes karcinómában szenvedő betegek elsődleges célja a HLA-A2-vel és az FGF-5-ből származó HLA-A3-kötő peptidekkel végzett peptidoltás általános válaszarányának és toxicitásának meghatározása HLA-megfelelő betegeknél, valamint az ilyen vakcinázás hatásának feltárása. a nagy dózisú IL-2-re adott válaszarányról. Az adjuváns környezetben oltást kapó betegek elsődleges célja az FGF-5 peptid vakcináció immunológiai válaszainak és toxicitásának értékelése, akik valószínűleg ismételt vakcinázást kapnak, mielőtt IL-2-re lenne szükség. A másodlagos cél az FGF-5 peptid vakcinációra adott immunológiai válaszok értékelése.

Jogosultság:

A HLA-A2+ vagy HLA-A3+ betegek életkora legalább 16 év, és várható túlélésük három hónapnál nagyobb. Az A és B kohorsz esetében a betegeknek mérhető metasztatikus veserákkal és FGF-5 tumor expresszióval kell rendelkezniük. A C kohorsz esetében a betegeknek III. stádiumú primer tumorral kell rendelkezniük (pl. T3/T4 vagy N1/N2) az elmúlt 6 hónapban kimetszették.) Az A és B csoportba tartozó betegeknek biztonságosan hozzáférhető tumorhelyekkel kell rendelkezniük a biopsziához vagy a daganat helyének reszekciójához szükséges indikációkhoz (pl. indikált nefrektómia vagy tüneti metasztázis), és készen kell állniuk a biopsziára, valamint reverz transzkripciós polimerázzal meghatározott FGF-5 expressziójukkal kell rendelkezniük. láncreakció (RT-PCR), és csak akkor lesz alkalmas, ha kimutatható. A betegeknek meg kell felelniük a speciális biztonsági laboratóriumi kritériumoknak. Előfordulhat, hogy az elmúlt 3 hétben nem részesültek más szisztémás terápiában a rák miatt (6 hét a nitrozureák esetében), nem volt súlyos egészségügyi betegsége, és nem igényel szisztémás szteroid kezelést.

Tervezés:

A betegeket először mérhető áttétes betegséggel (A és B) vagy magas kockázatú loko-regionális betegséggel (C kohorsz) rendelkező kohorszokra osztják. A mérhető áttétes betegségben szenvedő betegeket ezután szétválasztják azokra a betegekre, akik azonnali IL-2 terápiát igényelnek (B kohorsz), vagy akik nem (A kohorsz).

Az A kohorsz megkezdi a HLA-nak megfelelő, Montanide ISA-51-ben vagy Montanide® (bejegyzett védjegy) ISA 51 VG-ben emulgeált peptiddel történő vakcinázást naponta négy napon keresztül, 3 hetente, és ezt legfeljebb egy évig, vagy amíg a daganat progresszióját nem dokumentálják. . Ekkor a nagy dózisú IL-2-re alkalmatlanokat, vagy korábban fekvőbetegként IL-2-t kaptak (600 000 NE/kg vagy annál nagyobb dózisok esetén magas dózisnak tekinthető), kivonják a vizsgálatból, és azokat, akik még mindig IL-2-re jogosultak, akik még nem kapták meg, nagy dózisú intravénás bolus IL-2-t (720 000 NE/kg/dózis 8 óránként, legfeljebb 12 adagig) adnak hozzá a peptides oltási rendjükhöz. Két, 10-14 nappal elválasztott ciklust adunk kéthavonta (kúrát jelent). Az A kohorszba tartozó betegek, akik átlépnek az oltásra és az IL-2 terápiára, peptidet kapnak MONTANIDE ISA-51 vagy Montanide® (bejegyzett védjegy) ISA 51 VG oltásban az IL-2 ciklus megkezdése előtti napon (nem minden 3 hetente, az IL-2 kezelési rendhez igazodva), és naponta ismételjük további három napon keresztül (összesen négy napig) az IL-2 beadása során.

A B kohorszba tartozó betegek nagy dózisú bolus IL-2 terápiát kezdenek két ciklusban kéthavonta, és minden ciklust megelőz a MONTANIDE ISA-51 vagy Montanide® (bejegyzett védjegy) ISA 51 VG vakcinában lévő peptid az előző napon. minden IL-2 ciklus elindításához a MONTANIDE ISA-51 vagy Montanide® (bejegyzett védjegy) ISA 51 VG peptiddel, naponta ismételve további három napon keresztül (összesen négy napig) az IL-2 beadása alatt.

A C csoportba tartozó betegek ugyanazon a HLA-nak megfelelő peptiddel és MONTANIDE ISA-51-gyel vagy Montanide® (bejegyzett védjegy) ISA 51 VG-vel végzett védőoltáson esnek át naponta négy napon keresztül, 3 hetente, és ezt legfeljebb 6 hónapig, vagy a betegség kiújulásának dokumentálásáig folytatják. A relapszus idején a C kohorsz megfelelő betegei nagy dózisú bolus IL-2 kezelést és folyamatos peptides vakcinázást kapnak a fenti A kohorsz keresztezett karra meghatározott ütemterv szerint.

Az A kohorszba tartozó betegek esetében, akik csak peptid vakcinát kaptak, az értékelést 3 havonta végezzük el a terápia első 6 hónapjában, majd ha stabil, akkor ezt követően 3-6 havonta. Az A és B csoport esetében a peptidvakcina plusz nagy dózisú IL-2 terápia során az értékelést 2 havonta végezzük IL-2 kezelés alatt, és 3-6 havonta a kezelésen kívüli stabil betegek esetében. A C kohorsz esetében az első évben 3 havonta, ezt követően pedig 6–12 havonta kerül sor az értékelésekre.

A maximális felhalmozási lehetőség 210 beteg (A kohorsz 80 beteggel, B kohorsz 66 beteggel és C kohorsz 64 beteggel), és a maximális beiratkozás akár 5 évig is eltarthat.