Vaksinebehandling av nyrekreft

Bakgrunn:

Flere foreløpige kliniske resultater i behandlingen av kreft gir troverdighet til hypotesen om at forsterkede T-celleresponser vil forbedre IL-2-terapi. En peptidvaksine avledet fra melanom/melanosomalt antigen, GP100, når den ble gitt med høydose IL-2, resulterte i en responsrate på over 30 % i en liten fase II-studie. Disse resultatene har ført til forsøk på å identifisere lignende T-celler og tumorassosierte antigener for IL-2-responsive svulster som nyrecellekreft. Arbeid i laboratoriet vårt genererte en nyrekreftreaktiv T-celleklon, oppdratt fra tumorinfiltrerende lymfocytter (TIL) i en nyrecellekreftmetastase (RCC) som gjennomgikk spontan regresjon. Denne klonen var HLA-A3-begrenset og gjenkjent autolog tumor samt en rekke allogene RCC-linjer som også uttrykker HLA-A3. Ekspresjonskloning av antigenet gjenkjent av denne klonen viste at det RCC-assosierte antigenet som ble gjenkjent var umutert fibroblastvekstfaktor 5 (FGF-5). Vi konkluderte fra en rekke studier at FGF-5 var et tumorassosiert antigen overuttrykt av et flertall av RCC og at det hadde flere gunstige egenskaper som mål for immunterapi. På dette tidspunktet, etter å ha demonstrert i laboratoriet at tumorreaktive T-celler generert fra pasienter med nyrekreft kan gjenkjenne naturlig presentert FGF-5 enten i sammenheng med HLA-A2 eller HLA-A3 via de minimale determinantene 117-126:FGF -5 (MLSVLEIFAV) eller FGF-5:172-176/217-220 (NTYASPRFK), henholdsvis. Med denne studien planlegger vi å finne ut om vaksinasjon med disse peptidene kan øke antallet FGF-5-reaktive cytotoksiske T-lymfocytter (CTL) forløpere hos pasienter med nyrekreft eller påvirke den forventede responsraten fra høydose IL-2.

Mål:

Hovedmålet for pasienter med nyrecellekarsinom vil være å bestemme den totale responsraten og toksisiteten til peptidvaksinasjon med HLA-A2 og HLA-A3-bindende peptider fra FGF-5 hos HLA-egnede pasienter, og å utforske effekten av slik vaksinasjon. på responsraten på høydose IL-2. Hovedmålet for pasienter som mottar vaksinasjon i adjuvant-setting vil være å evaluere immunologiske responser og toksisitet av FGF-5-peptidvaksinasjon som sannsynligvis vil motta gjentatt vaksinasjon før de trenger IL-2. Det sekundære målet er å evaluere de immunologiske responsene på FGF-5-peptidvaksinasjon.

Kvalifisering:

Pasienter som er HLA-A2+ eller HLA-A3+, må være eldre enn eller lik 16, og ha en forventet overlevelse større enn tre måneder. For kohort A og B må pasienter ha målbar metastatisk nyrekreft og FGF-5 tumoruttrykk. For kohort C kreves det at pasienter har hatt en stadium III primærtumor (dvs. T3/T4 eller N1/N2) fjernet i løpet av de siste 6 månedene.) Pasienter i kohorter A og B må ha tumorsteder trygt tilgjengelig for biopsi eller indikasjoner for reseksjon av et tumorsted (f.eks. en indisert nefrektomi eller symptomatisk metastase) og være villige til å gjennomgå biopsi, og ha FGF-5-ekspresjon bestemt ved revers transkripsjonspolymerase kjedereaksjon (RT-PCR) og vil kun være kvalifisert hvis den er påvisbar. Pasienter må oppfylle spesifikke sikkerhetslaboratoriekriterier. Kan ikke ha gjennomgått andre systemiske terapier for kreft de siste 3 ukene (6 uker for nitrosureas), ikke ha noen alvorlige medisinske sykdommer eller krever systemisk steroidbehandling.

Design:

Pasientene vil først bli delt inn i kohorter med målbar metastatisk sykdom (Kohort A og B) eller høyrisiko lokoregional sykdom (Kohort C). Pasienter med målbar metastatisk sykdom vil da bli delt inn i de som trenger umiddelbar IL-2-behandling (kohort B) eller de som ikke gjør det (kohort A).

Kohort A vil begynne å få vaksinasjon med HLA-egnet peptid emulgert i Montanide ISA-51 eller Montanide® (registrert varemerke) ISA 51 VG daglig i fire dager hver 3. uke og vil fortsette dette i opptil ett år, eller til tumorprogresjon er dokumentert . På det tidspunktet vil de som ikke er kvalifisert for høydose IL-2 eller som har hatt tidligere IL-2 som innlagt pasient (betraktet som høy dose ved doser større enn eller lik 600 000 IE/kg) tas ut av studien, og de som fortsatt kvalifisert for IL-2 som ennå ikke har mottatt det, vil få høydose intravenøs bolus IL-2 (720 000 IE/kg/dose hver 8. time opp til 12 doser) lagt til peptidvaksinasjonsregimet. To sykluser, atskilt med 10-14 dager, vil bli gitt i løpet av hver to-måneders periode (utgjør et kurs.). Pasienter i kohort A som går over til vaksinasjon pluss IL-2-behandling, vil motta peptid i MONTANIDE ISA-51 eller Montanide® (registrert varemerke) ISA 51 VG-vaksinasjon dagen før start av en IL-2-syklus (i stedet for hver 3. uke, for å imøtekomme IL-2-kuren) og gjentas daglig i ytterligere tre dager (i totalt fire dager) under IL-2-administrasjon.

Pasienter i kohort B vil begynne med høydose bolus IL-2-behandling i to sykluser innen hver tomånedersperiode, med hver syklus innledet av et peptid i MONTANIDE ISA-51 eller Montanide® (registrert varemerke) ISA 51 VG-vaksine dagen før å starte hver IL-2-syklus med peptid i MONTANIDE ISA-51 eller Montanide® (registrert varemerke) ISA 51 VG gjentatt daglig i ytterligere tre dager (i totalt fire dager) under IL-2-administrasjon.

Pasienter i Cohort C vil gjennomgå den samme HLA-passende vaksinasjonen med peptid og MONTANIDE ISA-51 eller Montanide® (registrert varemerke) ISA 51 VG daglig i fire dager hver 3. uke og fortsette i inntil 6 måneder eller inntil tilbakefall av sykdommen er dokumentert. Ved tilbakefallstidspunktet vil kvalifiserte pasienter i kohort C motta behandling med høydose bolus IL-2 og fortsatt peptidvaksinasjon ved å bruke samme tidsplan som spesifisert for kohort A-overkrysningsarmen ovenfor.

For pasienter i kohort A på peptidvaksine alene, vil evaluering utføres hver 3. måned i løpet av de første 6 månedene av behandlingen og hvis stabil, hver 3.-6. måned deretter. For kohorter A og B under peptidvaksine pluss høydose IL-2-behandling, vil evaluering bli utført hver 2. måned mens de er på IL-2, og hver 3.-6. måned for stabile pasienter uten behandling. For kull C vil det bli utført evalueringer hver 3. måned det første året og deretter hver 6.-12. måned.

Maksimal opptjening vil være 210 pasienter (kohort A med 80 pasienter, kohort B med 66 pasienter og kohort C med 64 pasienter), og maksimal innrullering kan ta opptil 5 år.