Вакцинное лечение рака почки

Фон:

Несколько предварительных клинических результатов лечения рака подтверждают гипотезу о том, что усиленный ответ Т-клеток улучшит терапию IL-2. Пептидная вакцина, полученная из меланомного/меланосомного антигена, GP100, при введении с высокими дозами ИЛ-2 приводила к частоте ответов более 30% в небольшом исследовании фазы II. Эти результаты привели к усилиям по идентификации сходных Т-клеток и опухолеассоциированных антигенов для реагирующих на IL-2 опухолей, таких как почечно-клеточный рак. В ходе работы в нашей лаборатории был получен клон Т-клеток, реагирующих на рак почки, полученный из инфильтрирующих опухоль лимфоцитов (TIL) в метастазах почечно-клеточного рака (RCC), подвергающихся спонтанной регрессии. Этот клон был рестриктирован по HLA-A3 и распознавал аутологичную опухоль, а также ряд аллогенных линий RCC, также экспрессирующих HLA-A3. Экспрессионное клонирование антигена, распознаваемого этим клоном, продемонстрировало, что распознаваемым антигеном, ассоциированным с ПКР, был немутированный фактор роста фибробластов 5 (FGF-5). На основании многочисленных исследований мы пришли к выводу, что FGF-5 представляет собой ассоциированный с опухолью антиген, сверхэкспрессируемый в большинстве случаев ПКР, и что он имеет несколько благоприятных характеристик в качестве мишени для иммунотерапии. На данный момент, продемонстрировав в лаборатории, что опухоле-реактивные Т-клетки, полученные от пациентов с раком почки, могут распознавать представленный в природе FGF-5 либо в контексте HLA-A2, либо в контексте HLA-A3 с помощью минимальных детерминант 117-126: FGF. -5 (МЛСВЛЕЙФАВ) или ФГФ-5:172-176/217-220 (НТЯСПРФК) соответственно. В этом исследовании мы планируем определить, может ли вакцинация этими пептидами увеличить количество предшественников FGF-5-реактивных цитотоксических Т-лимфоцитов (ЦТЛ) у пациентов с раком почки или повлиять на ожидаемую частоту ответа на высокие дозы ИЛ-2.

Цели:

Основная цель для пациентов с почечно-клеточной карциномой будет заключаться в определении общей частоты ответа и токсичности пептидной вакцинации с использованием HLA-A2 и HLA-A3-связывающих пептидов из FGF-5 у пациентов с HLA-подходящим статусом, а также в изучении эффекта такой вакцинации. на частоту ответа на высокие дозы ИЛ-2. Первичной задачей для пациентов, получающих адъювантную вакцинацию, будет оценка иммунологических ответов и токсичности вакцинации пептидом FGF-5, которые, вероятно, получат повторную вакцинацию до того, как им потребуется IL-2. Второй целью является оценка иммунологических ответов на вакцинацию пептидом FGF-5.

Право на участие:

Пациенты с HLA-A2+ или HLA-A3+ должны быть старше или равны 16 лет и иметь ожидаемую выживаемость более трех месяцев. Для когорты A и B у пациентов должен быть измеримый метастатический рак почки и экспрессия опухоли FGF-5. Для когорты C пациенты должны иметь первичную опухоль III стадии (т. T3/T4 или N1/N2), иссеченные в течение последних 6 месяцев.) Пациенты в когортах A и B должны иметь безопасный доступ к участкам опухоли для биопсии или показания к резекции участка опухоли (например, показанная нефрэктомия или симптоматическое метастазирование) и быть готовыми пройти биопсию, а также иметь экспрессию FGF-5, определяемую полимеразой обратной транскрипции. цепная реакция (ОТ-ПЦР) и будет подходить только в том случае, если она поддается обнаружению. Пациенты должны соответствовать определенным лабораторным критериям безопасности. Возможно, они не подвергались другой системной терапии рака за последние 3 недели (6 недель для нитрозомочевины), не имели каких-либо серьезных заболеваний или не нуждались в системной терапии стероидами.

Дизайн:

Сначала пациенты будут разделены на когорты с поддающимся измерению метастатическим заболеванием (группы A и B) или локо-регионарным заболеванием высокого риска (группа C). Затем пациенты с поддающимся измерению метастатическим заболеванием будут разделены на тех, кому требуется немедленная терапия IL-2 (группа B), и на тех, кому она не требуется (группа A).

Когорта А начнет получать вакцину с помощью HLA-соответствующего пептида, эмульгированного в Montanide ISA-51 или Montanide® (зарегистрированная торговая марка) ISA 51 VG, ежедневно в течение четырех дней каждые 3 недели и будет продолжать вакцинацию до года или до документального подтверждения прогрессирования опухоли. . В этот момент те, кто не соответствует требованиям для высоких доз ИЛ-2 или которые ранее получали ИЛ-2 в стационаре (считается высокой дозой при дозах, превышающих или равных 600 000 МЕ/кг), будут исключены из исследования, а те, кто все еще Имеющие право на ИЛ-2, но еще не получившие его, будут получать высокие дозы ИЛ-2 внутривенно болюсно (720 000 МЕ/кг/доза каждые 8 ​​часов до 12 доз), добавленные к схеме пептидной вакцинации. Два цикла, разделенные 10-14 днями, будут проводиться в течение каждого двухмесячного периода (составляет курс). Пациенты в когорте А, переходящие на вакцинацию плюс терапию ИЛ-2, будут получать пептид в вакцине MONTANIDE ISA-51 или Montanide® (зарегистрированная торговая марка) ISA 51 VG за день до начала цикла ИЛ-2 (вместо каждых 3 недель, чтобы приспособиться к режиму IL-2) и повторять ежедневно в течение трех дополнительных дней (всего четыре дня) во время введения IL-2.

Пациенты в когорте B будут начинать с болюсной терапии высокими дозами ИЛ-2 в два цикла в течение каждых двух месяцев, причем каждому циклу будет предшествовать введение пептида вакцины MONTANIDE ISA-51 или Montanide® (зарегистрированная торговая марка) ISA 51 VG накануне. начинать каждый цикл IL-2 с пептида в MONTANIDE ISA-51 или Montanide® (зарегистрированная торговая марка) ISA 51 VG, повторяя ежедневно в течение трех дополнительных дней (всего четыре дня) во время введения IL-2.

Пациенты в когорте C будут подвергаться той же HLA-подходящей вакцинации пептидом и MONTANIDE ISA-51 или Montanide® (зарегистрированная торговая марка) ISA 51 VG ежедневно в течение четырех дней каждые 3 недели и продолжаться до 6 месяцев или до документального подтверждения рецидива заболевания. Во время рецидива подходящие пациенты в когорте C будут получать лечение высокими дозами болюса IL-2 и продолжение пептидной вакцинации по тому же графику, который указан выше для перекрестной группы когорты A.

Для пациентов в когорте А, получающих только пептидную вакцину, оценка будет проводиться каждые 3 месяца в течение первых 6 месяцев терапии и, если состояние стабильно, каждые 3-6 месяцев после этого. Для когорт A и B во время пептидной вакцины плюс терапии высокими дозами IL-2 оценка будет проводиться каждые 2 месяца при лечении IL-2 и каждые 3-6 месяцев для стабильных пациентов после терапии. Для когорты C оценки будут проводиться каждые 3 месяца в течение первого года и каждые 6-12 месяцев в дальнейшем.

Максимально возможное количество пациентов составило бы 210 (когорта A с 80 пациентами, когорта B с 66 пациентами и когорта C с 64 пациентами), а максимальный набор мог занять до 5 лет.