Vaccinebehandling af nyrekræft

Baggrund:

Adskillige foreløbige kliniske resultater i behandlingen af ​​cancer giver tiltro til hypotesen om, at forøgede T-celle-responser vil forbedre IL-2-behandlingen. En peptidvaccine afledt af melanom/melanosomalt antigen, GP100, gav, når den blev givet med højdosis IL-2, en responsrate på over 30 % i et lille fase II-studie. Disse resultater har ført til bestræbelser på at identificere lignende T-celler og tumorassocierede antigener for IL-2-responsive tumorer, såsom nyrecellekræft. Arbejdet i vores laboratorium genererede en nyrekræftreaktiv T-celle-klon, rejst fra tumorinfiltrerende lymfocytter (TIL) i en nyrecellekræftmetastase (RCC), der gennemgår spontan regression. Denne klon var HLA-A3-begrænset og genkendt autolog tumor såvel som et antal allogene RCC-linjer, der også udtrykte HLA-A3. Ekspressionskloning af antigenet genkendt af denne klon viste, at det RCC-associerede antigen, der genkendes, var umuteret fibroblast vækstfaktor 5 (FGF-5). Vi konkluderede fra adskillige undersøgelser, at FGF-5 var et tumorassocieret antigen, der blev overudtrykt af et flertal af RCC, og at det havde flere gunstige egenskaber som mål for immunterapi. På dette tidspunkt, efter at have påvist i laboratoriet, at tumorreaktive T-celler genereret fra patienter med nyrekræft kan genkende naturligt præsenteret FGF-5 i enten sammenhæng med HLA-A2 eller HLA-A3 via de minimale determinanter 117-126:FGF -5 (MLSVLEIFAV) eller FGF-5:172-176/217-220 (NTYASPRFK), henholdsvis. Med denne undersøgelse planlægger vi at afgøre, om vaccination med disse peptider kan øge antallet af FGF-5-reaktive cytotoksiske T-lymfocytter (CTL) precursorer hos patienter med nyrekræft eller påvirke den forventede responsrate fra højdosis IL-2.

Mål:

Det primære mål for patienter med nyrecellekarcinom vil være at bestemme overordnede responsrater og toksicitet af peptidvaccination med HLA-A2 og HLA-A3-bindende peptider fra FGF-5 hos HLA-egnede patienter og at udforske effekten af ​​en sådan vaccination på responsraten på højdosis IL-2. Det primære mål for patienter, der modtager vaccination i adjuvans-indstillingen, vil være at evaluere de immunologiske responser og toksiciteten af ​​FGF-5-peptidvaccination, som sandsynligvis vil modtage gentagen vaccination, før de kræves IL-2. Det sekundære formål er at evaluere de immunologiske responser på FGF-5-peptidvaccination.

Berettigelse:

Patienter, der er HLA-A2+ eller HLA-A3+, skal være ældre end eller lig med 16 og have en forventet overlevelse større end tre måneder. For kohorte A og B skal patienter have målbar metastatisk nyrekræft og FGF-5-tumorekspression. For kohorte C skal patienterne have haft en trin III primær tumor (dvs. T3/T4 eller N1/N2) udskåret inden for de sidste 6 måneder.) Patienter i kohorter A og B skal have tumorsteder sikkert tilgængelige for biopsi eller indikationer for resektion af et tumorsted (f.eks. en indiceret nefrektomi eller symptomatisk metastase) og være villige til at gennemgå biopsi og have FGF-5-ekspression bestemt ved revers transkriptionspolymerase kædereaktion (RT-PCR) og vil kun være berettiget, hvis den er påviselig. Patienter skal opfylde specifikke sikkerhedslaboratoriekriterier. Måske ikke have gennemgået andre systemiske behandlinger for deres kræft inden for de seneste 3 uger (6 uger for nitrosureas), ikke have nogen større medicinske sygdomme eller kræve systemisk steroidbehandling.

Design:

Patienterne vil først blive opdelt i kohorter med målbar metastatisk sygdom (kohorte A og B) eller højrisiko lokoregional sygdom (kohorte C). Patienter med målbar metastatisk sygdom vil derefter blive adskilt i dem, der kræver øjeblikkelig IL-2-behandling (kohorte B), eller dem, der ikke gør det (kohorte A).

Kohorte A vil begynde at modtage vaccination med HLA-egnet peptid emulgeret i Montanide ISA-51 eller Montanide® (registreret varemærke) ISA 51 VG dagligt i fire dage hver 3. uge og vil fortsætte dette i op til et år, eller indtil tumorprogression er dokumenteret . På det tidspunkt vil personer, der ikke er berettigede til højdosis IL-2, eller som tidligere har haft IL-2 som indlæggelse (betragtes som høje doser ved doser større end eller lig med 600.000 IE/kg) blive taget ud af undersøgelsen, og de, der stadig berettiget til IL-2, som endnu ikke har modtaget det, vil få højdosis intravenøs bolus IL-2 (720.000 IE/kg/dosis hver 8. time op til 12 doser) tilføjet til deres peptidvaccinationsregime. To cyklusser, adskilt af 10-14 dage, vil blive givet i løbet af hver to-måneders periode (udgør et kursus.). Patienter i kohorte A, der går over til vaccination plus IL-2-behandling, vil modtage peptid i MONTANIDE ISA-51 eller Montanide® (registreret varemærke) ISA 51 VG-vaccination dagen før start af en IL-2-cyklus (i stedet for hver 3. uge, for at tilpasse IL-2-kuren) og gentages dagligt i yderligere tre dage (i i alt fire dage) under IL-2-administration.

Patienter i kohorte B vil begynde med højdosis bolus IL-2-behandling i to cyklusser inden for hver anden måneds periode, hvor hver cyklus indledes med et peptid i MONTANIDE ISA-51 eller Montanide® (registreret varemærke) ISA 51 VG-vaccine dagen før at starte hver IL-2-cyklus med peptid i MONTANIDE ISA-51 eller Montanide® (registreret varemærke) ISA 51 VG gentaget dagligt i tre yderligere dage (i i alt fire dage) under IL-2-administration.

Patienter i kohorte C vil gennemgå den samme HLA-egnede vaccination med peptid og MONTANIDE ISA-51 eller Montanide® (registreret varemærke) ISA 51 VG dagligt i fire dage hver 3. uge og fortsætte i op til 6 måneder eller indtil sygdomstilbagefald er dokumenteret. På tilbagefaldstidspunktet vil kvalificerede patienter i kohorte C modtage behandling med højdosis bolus IL-2 og fortsat peptidvaccination ved brug af samme tidsplan som specificeret for kohorte A overkrydsningsarmen ovenfor.

For patienter i kohorte A på peptidvaccine alene, vil evaluering blive udført hver 3. måned i løbet af de første 6 måneder af behandlingen og hvis stabil, hver 3.-6. måned derefter. For kohorter A og B under peptidvaccine plus højdosis IL-2-terapi, vil evaluering blive udført hver 2. måned, mens de er på IL-2, og hver 3.-6. måned for stabile patienter uden behandling. For kohorte C vil der blive udført evalueringer hver 3. måned det første år og derefter hver 6.-12. måned.

Den maksimalt mulige optjening ville være 210 patienter (kohorte A med 80 patienter, kohorte B med 66 patienter og kohorte C med 64 patienter), og maksimal tilmelding kunne tage op til 5 år.