Vaccinbehandeling van nierkanker

Achtergrond:

Verschillende voorlopige klinische resultaten bij de behandeling van kanker geven geloof aan de hypothese dat versterkte T-celresponsen de IL-2-therapie zullen verbeteren. Een peptidevaccin afgeleid van het melanoom/melanosomaal antigeen, GP100, resulteerde bij toediening met een hoge dosis IL-2 in een responspercentage van meer dan 30% in een kleine fase II-studie. Deze resultaten hebben geleid tot pogingen om vergelijkbare T-cellen en tumor-geassocieerde antigenen te identificeren voor op IL-2 reagerende tumoren zoals niercelkanker. Werk in ons laboratorium genereerde een nierkanker-reactieve T-celkloon, opgewekt uit tumor-infiltrerende lymfocyten (TIL) in een niercelkanker (RCC) metastase die spontane regressie ondergaat. Deze kloon was HLA-A3-beperkt en herkende autologe tumor evenals een aantal allogene RCC-lijnen die ook HLA-A3 tot expressie brachten. Expressieklonering van het door deze kloon herkende antigeen toonde aan dat het met RCC geassocieerde antigeen dat herkend werd, ongemuteerde fibroblastgroeifactor 5 (FGF-5) was. We concludeerden uit talrijke onderzoeken dat FGF-5 een tumor-geassocieerd antigeen was dat door een meerderheid van de RCC tot overexpressie werd gebracht en dat het verschillende gunstige eigenschappen had als doelwit voor immunotherapie. Op dit moment hebben we in het laboratorium aangetoond dat tumor-reactieve T-cellen gegenereerd door patiënten met nierkanker natuurlijk gepresenteerd FGF-5 kunnen herkennen in de context van HLA-A2 of HLA-A3 via de minimale determinanten 117-126:FGF -5 (MLSVLEIFAV) of FGF-5:172-176/217-220 (NTYASPRFK), respectievelijk. Met deze studie zijn we van plan om te bepalen of vaccinatie met deze peptiden het aantal FGF-5-reactieve cytotoxische T-lymfocyten (CTL)-voorlopers bij patiënten met nierkanker kan verhogen of de verwachte respons van een hoge dosis IL-2 kan beïnvloeden.

Doelstellingen:

Het primaire doel voor patiënten met niercelcarcinoom zal zijn om de algehele responspercentages en toxiciteit van peptidevaccinatie met HLA-A2- en HLA-A3-bindende peptiden van FGF-5 bij HLA-geschikte patiënten te bepalen, en om het effect van een dergelijke vaccinatie te onderzoeken. op het responspercentage op een hoge dosis IL-2. Het primaire doel voor patiënten die adjuvante vaccinatie krijgen, is het evalueren van de immunologische reacties en toxiciteit van FGF-5-peptidevaccinatie die waarschijnlijk herhaalde vaccinatie zullen krijgen voordat ze IL-2 nodig hebben. Het secundaire doel is het evalueren van de immunologische reacties op FGF-5-peptidevaccinatie.

Geschiktheid:

Patiënten die HLA-A2+ of HLA-A3+ zijn, moeten ouder zijn dan of gelijk zijn aan 16 jaar en een verwachte overleving van meer dan drie maanden hebben. Voor cohort A en B moeten patiënten meetbare gemetastaseerde nierkanker en FGF-5-tumorexpressie hebben. Voor cohort C moeten patiënten een stadium III primaire tumor hebben gehad (d.w.z. T3/T4 of N1/N2) besneden in de laatste 6 maanden.) Patiënten in cohorten A en B moeten tumorlocaties hebben die veilig toegankelijk zijn voor biopsie of indicaties voor resectie van een tumorlocatie (bijv. geïndiceerde nefrectomie of symptomatische metastase) en bereid zijn biopsie te ondergaan, en FGF-5-expressie bepaald door reverse transcriptiepolymerase kettingreactie (RT-PCR) en komt alleen in aanmerking als het detecteerbaar is. Patiënten moeten voldoen aan specifieke veiligheidslaboratoriumcriteria. Mag in de afgelopen 3 weken geen andere systemische therapieën voor hun kanker hebben ondergaan (6 weken voor nitrosureas), geen ernstige medische aandoeningen hebben of systemische steroïdetherapie nodig hebben.

Ontwerp:

Patiënten worden eerst ingedeeld in cohorten met meetbare gemetastaseerde ziekte (cohorten A en B) of locoregionale ziekte met een hoog risico (cohort C). Patiënten met meetbare gemetastaseerde ziekte zullen dan worden gescheiden in degenen die onmiddellijke IL-2-therapie nodig hebben (cohort B) of degenen die dat niet hebben (cohort A).

Cohort A zal beginnen met het ontvangen van vaccinatie met HLA-geschikt peptide geëmulgeerd in Montanide ISA-51 of Montanide® (geregistreerd handelsmerk) ISA 51 VG dagelijks gedurende vier dagen om de drie weken en zal dit gedurende maximaal een jaar voortzetten, of totdat tumorprogressie is gedocumenteerd . Op dat moment zullen degenen die niet in aanmerking komen voor een hoge dosis IL-2 of die eerder IL-2 hebben gehad als intramurale patiënt (beschouwd als hoge dosis bij doses hoger dan of gelijk aan 600.000 IE/kg) van de studie worden gehaald, en degenen die nog steeds die in aanmerking komen voor IL-2 die het nog niet hebben gekregen, krijgen een hoge dosis intraveneuze bolus IL-2 (720.000 IE/kg/dosis elke 8 uur tot 12 doses) toegevoegd aan hun peptide-vaccinatieregime. Twee cycli, gescheiden door 10-14 dagen, worden gedurende elke periode van twee maanden gegeven (dit vormt een kuur). Patiënten in cohort A die overstappen op vaccinatie plus IL-2-therapie, zullen peptide in MONTANIDE ISA-51 of Montanide® (geregistreerd handelsmerk) ISA 51 VG-vaccinatie krijgen op de dag voorafgaand aan het starten van een IL-2-cyclus (in plaats van elke 3 weken, om tegemoet te komen aan het IL-2-regime) en dagelijks herhaald gedurende drie extra dagen (voor een totaal van vier dagen) tijdens IL-2-toediening.

Patiënten in cohort B beginnen met een hoge dosis bolus IL-2-therapie in twee cycli binnen een periode van twee maanden, waarbij elke cyclus wordt voorafgegaan door een peptide in MONTANIDE ISA-51 of Montanide® (geregistreerd handelsmerk) ISA 51 VG-vaccin de dag ervoor om elke IL-2-cyclus te starten met peptide in MONTANIDE ISA-51 of Montanide® (geregistreerd handelsmerk) ISA 51 VG dagelijks herhaald gedurende drie extra dagen (voor een totaal van vier dagen) tijdens IL-2-toediening.

Patiënten in cohort C ondergaan dezelfde HLA-geschikte vaccinatie met peptide en MONTANIDE ISA-51 of Montanide® (geregistreerd handelsmerk) ISA 51 VG dagelijks gedurende vier dagen om de 3 weken en gaan door gedurende maximaal 6 maanden of totdat terugval van de ziekte is gedocumenteerd. Op het moment van recidief zullen in aanmerking komende patiënten in cohort C een behandeling krijgen met een hoge dosis bolus IL-2 en voortgezette peptidevaccinatie volgens hetzelfde schema als gespecificeerd voor de cross-overarm van cohort A hierboven.

Voor patiënten in cohort A die alleen een peptidevaccin krijgen, zal gedurende de eerste 6 maanden van de therapie elke 3 maanden worden geëvalueerd en daarna elke 3-6 maanden, indien stabiel. Voor cohorten A en B tijdens peptidevaccin plus hooggedoseerde IL-2-therapie, zal elke 2 maanden een evaluatie worden uitgevoerd terwijl ze IL-2 gebruiken, en elke 3-6 maanden voor stabiele patiënten zonder therapie. Voor cohort C wordt het eerste jaar elke 3 maanden geëvalueerd en daarna elke 6-12 maanden.

De maximaal mogelijke opbouw zou 210 patiënten zijn (cohort A met 80 patiënten, cohort B met 66 patiënten en cohort C met 64 patiënten), en maximale inschrijving zou tot 5 jaar kunnen duren.