Tratamiento con vacunas del cáncer de riñón
Inmunización de pacientes con cáncer renal usando péptidos de unión a HLA-A2 y HLA-A3 de factores de crecimiento de fibroblastos 5 (FGF-5)
Este estudio evaluará la seguridad y los efectos secundarios de dos vacunas experimentales en pacientes con cáncer de riñón y determinará si las vacunas "activan" una respuesta inmunitaria al cáncer. Cada vacuna contiene uno de los dos péptidos (piezas de proteínas) del antígeno del factor de crecimiento de fibroblastos 5 (FGF-5), una proteína producida por algunas células cancerosas, y un líquido a base de aceite llamado adyuvante incompleto de Freud (Montanide ISA-51) que aumenta la respuesta inmune a la vacuna.
Los pacientes de 16 años de edad y mayores que tienen cáncer de riñón que se ha propagado más allá del riñón o cuyo tumor renal primario se ha extirpado dentro de los 6 meses antes de ingresar al estudio y tienen un alto riesgo de recurrencia de la enfermedad pueden ser elegibles para este estudio. Los pacientes deben tener un serotipo de antígeno leucocitario humano dentro del grupo de serotipo HLA-A A (HLA-A2) o un serotipo de antígeno leucocitario humano dentro del grupo de serotipo HLA-A A (HLA-A3) (determinado mediante un análisis de sangre para el antígeno leucocitario humano (HLA-A3). ) tipificación) y sus tumores deben producir el péptido FGF-5. Los candidatos se evalúan con un examen físico, análisis de sangre y orina, electrocardiograma (EKG), biopsia del tumor (extracción de una pequeña muestra del tumor para su examen) en pacientes cuyo tumor es fácilmente accesible y exploraciones (tomografía computarizada (TC), gammagrafías óseas ) y radiografías si las exploraciones actuales no están disponibles.
Los participantes se dividen en dos grupos según su tipo de HLA (HLA-A2 o HLA-A3) para recibir la vacuna adecuada para su tipo de HLA. Luego se dividen en tres grupos: 1) El Grupo 1 incluye pacientes que no necesitan o no son elegibles para el tratamiento con interleucina-2 (IL-2), una proteína producida por ciertos glóbulos blancos que combaten las infecciones y que ayuda a combatir los tumores) y pacientes que han recibido previamente terapia con IL-2; 2) el grupo 2 incluye pacientes que requieren tratamiento inmediato con IL-2; y 3) el grupo 3 incluye pacientes cuyo cáncer se extirpó quirúrgicamente pero que tienen riesgo de recurrencia.
Los pacientes de los Grupos 1 y 3 reciben dos inyecciones de péptidos cuatro veces por semana cada 3 semanas durante un máximo de un año, o hasta que el tumor crezca (o regrese en los pacientes del Grupo 3) o los efectos secundarios sean demasiado graves para continuar. Los tumores se evalúan con un examen físico y tomografías o radiografías cada 12 semanas y se realizan análisis de sangre cada 3 semanas. Los pacientes del Grupo 2 reciben dos inyecciones de péptidos todos los días durante 4 días, junto con dosis de IL-2 a partir del día siguiente a la primera inyección de péptidos. Las vacunas se administran como inyecciones debajo de la piel del muslo. IL-2 se infunde a través de una vena durante 15 minutos cada 8 horas hasta 12 dosis, según la tolerancia. La vacuna y la IL-2 se repiten cada 10 a 14 días, con evaluaciones del tumor cada 2 meses. Los pacientes permanecen en el hospital alrededor de 1 semana durante cada ciclo de tratamiento para recibir la IL-2.
Todos los pacientes se someten a leucaféresis, un procedimiento para recolectar grandes cantidades de glóbulos blancos. La sangre se recolecta a través de una aguja en una vena del brazo y fluye a través de una máquina separadora de células, donde se extraen los glóbulos blancos. El resto de la sangre se devuelve al paciente a través de la misma aguja o una aguja en el otro brazo. Los glóbulos blancos se examinan para evaluar cómo las vacunas modifican la acción de las células inmunitarias. Algunos pacientes pueden someterse a una biopsia adicional de piel normal y tumor o ganglio linfático para observar los efectos de la vacuna en las células inmunitarias del tumor.
A los pacientes del Grupo 1 cuyo cáncer crece ya los pacientes del Grupo C cuyo cáncer regresa se les puede ofrecer tratamientos con IL-2 como se les da a los pacientes del Grupo 2, junto con la vacuna peptídica. Si la enfermedad responde a la IL-2, se puede repetir el tratamiento a los 2 meses.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Descripción detallada
Fondo:
Varios resultados clínicos preliminares en el tratamiento del cáncer dan crédito a la hipótesis de que las respuestas aumentadas de células T mejorarán la terapia con IL-2. Una vacuna peptídica derivada del antígeno de melanoma/melanosoma, GP100, cuando se administró con dosis altas de IL-2 dio como resultado una tasa de respuesta superior al 30 % en un pequeño estudio de fase II. Estos resultados han dado lugar a esfuerzos para identificar células T similares y antígenos asociados a tumores para tumores sensibles a IL-2, como el cáncer de células renales. El trabajo en nuestro laboratorio generó un clon de células T reactivas al cáncer renal, generado a partir de linfocitos infiltrantes de tumores (TIL) dentro de una metástasis de cáncer de células renales (RCC) que experimenta regresión espontánea. Este clon estaba restringido por HLA-A3 y se reconoció como tumor autólogo, así como varias líneas RCC alogénicas que también expresaban HLA-A3. La clonación de expresión del antígeno reconocido por este clon demostró que el antígeno asociado al RCC que se reconocía era el factor de crecimiento de fibroblastos 5 (FGF-5) no mutado. A partir de numerosos estudios, llegamos a la conclusión de que el FGF-5 era un antígeno asociado a tumores sobreexpresado por la mayoría de los RCC y que tenía varias características favorables como objetivo para la inmunoterapia. En este punto, habiendo demostrado en el laboratorio que las células T reactivas a los tumores generadas a partir de pacientes con cáncer renal pueden reconocer el FGF-5 presentado naturalmente en el contexto de HLA-A2 o HLA-A3 a través de los determinantes mínimos 117-126:FGF -5 (MLSVLEIFAV) o FGF-5:172-176/217-220 (NTYASPRFK), respectivamente. Con este estudio, planeamos determinar si la vacunación con estos péptidos puede aumentar la cantidad de precursores de linfocitos T citotóxicos (CTL) reactivos con FGF-5 en pacientes con cáncer renal o afectar la tasa de respuesta anticipada de la IL-2 en dosis altas.
Objetivos:
El objetivo principal para los pacientes con carcinoma de células renales será determinar las tasas de respuesta general y la toxicidad de la vacunación peptídica con péptidos de unión a HLA-A2 y HLA-A3 de FGF-5 en pacientes con HLA apropiado, y explorar el efecto de dicha vacunación. sobre la tasa de respuesta a dosis altas de IL-2. El objetivo principal para los pacientes que reciben la vacunación en el entorno adyuvante será evaluar las respuestas inmunológicas y la toxicidad de la vacunación con el péptido FGF-5 que es probable que reciban una vacunación repetida antes de requerir IL-2. El objetivo secundario es evaluar las respuestas inmunológicas a la vacunación con el péptido FGF-5.
Elegibilidad:
Los pacientes que sean HLA-A2+ o HLA-A3+, deben tener una edad mayor o igual a 16 años y tener una supervivencia esperada mayor a tres meses. Para las cohortes A y B, los pacientes deben tener cáncer renal metastásico medible y expresión tumoral de FGF-5. Para la cohorte C, se requiere que los pacientes hayan tenido un tumor primario en estadio III (es decir, T3/T4 o N1/N2) extirpados en los últimos 6 meses). Los pacientes en las cohortes A y B deben tener sitios tumorales accesibles de manera segura para la biopsia o indicaciones para la resección de un sitio tumoral (por ejemplo, una nefrectomía indicada o metástasis sintomática) y estar dispuestos a someterse a una biopsia, y tener la expresión de FGF-5 determinada por la polimerasa de transcripción inversa reacción en cadena (RT-PCR) y solo será elegible si es detectable. Los pacientes deben cumplir con los criterios específicos de laboratorio de seguridad. Es posible que no se haya sometido a otras terapias sistémicas para su cáncer en las últimas 3 semanas (6 semanas para las nitrosureas), que no tenga ninguna enfermedad médica importante ni que requiera una terapia con esteroides sistémicos.
Diseño:
Los pacientes primero se dividirán en cohortes con enfermedad metastásica medible (cohortes A y B) o enfermedad locorregional de alto riesgo (cohorte C). Los pacientes con enfermedad metastásica medible se separarán en aquellos que requieren terapia inmediata con IL-2 (cohorte B) o aquellos que no la requieren (cohorte A).
La cohorte A comenzará a recibir la vacunación con el péptido apropiado para HLA emulsionado en Montanide ISA-51 o Montanide® (marca registrada) ISA 51 VG diariamente durante cuatro días cada 3 semanas y continuará hasta por un año, o hasta que se documente la progresión del tumor . En ese momento, aquellos que no sean elegibles para dosis altas de IL-2 o que hayan recibido IL-2 anteriormente como pacientes hospitalizados (considerados dosis altas en dosis mayores o iguales a 600 000 UI/kg) serán retirados del estudio, y aquellos que aún elegibles para IL-2 que aún no la han recibido, se les agregará una dosis alta de IL-2 en bolo intravenoso (720 000 UI/kg/dosis cada 8 horas hasta 12 dosis) a su régimen de vacunación con péptidos. Se impartirán dos ciclos, separados entre 10 y 14 días, durante cada bimestre (constituye un curso). Los pacientes de la cohorte A que se cruzan a la vacunación más la terapia con IL-2 recibirán la vacunación con péptido en MONTANIDE ISA-51 o Montanide® (marca registrada) ISA 51 VG el día antes de comenzar un ciclo de IL-2 (en lugar de cada 3 semanas, para acomodar el régimen de IL-2) y repetido diariamente durante tres días adicionales (para un total de cuatro días) durante la administración de IL-2.
Los pacientes de la cohorte B comenzarán con la terapia en bolo de dosis alta de IL-2 en dos ciclos dentro de cada período de dos meses, con cada ciclo precedido por un péptido en la vacuna MONTANIDE ISA-51 o Montanide® (marca registrada) ISA 51 VG el día anterior a comenzar cada ciclo de IL-2 con péptido en MONTANIDE ISA-51 o Montanide® (marca registrada) ISA 51 VG repetido diariamente durante tres días adicionales (para un total de cuatro días) durante la administración de IL-2.
Los pacientes de la cohorte C se someterán a la misma vacunación adecuada para HLA con péptido y MONTANIDE ISA-51 o Montanide® (marca registrada) ISA 51 VG diariamente durante cuatro días cada 3 semanas y continuarán hasta 6 meses o hasta que se documente una recaída de la enfermedad. En el momento de la recaída, los pacientes elegibles en la Cohorte C recibirán tratamiento con IL-2 en bolo de dosis alta y vacunación continua con péptidos utilizando el mismo programa que se especificó para el brazo cruzado de la Cohorte A anterior.
Para los pacientes de la cohorte A que reciben la vacuna peptídica sola, la evaluación se realizará cada 3 meses durante los primeros 6 meses de terapia y, si está estable, cada 3-6 meses a partir de entonces. Para las cohortes A y B durante la vacuna peptídica más la terapia con dosis altas de IL-2, la evaluación se realizará cada 2 meses mientras reciban IL-2 y cada 3 a 6 meses para los pacientes estables sin terapia. Para la cohorte C, las evaluaciones se realizarán cada 3 meses durante el primer año y cada 6-12 meses a partir de entonces.
La acumulación máxima posible sería de 210 pacientes (Cohorte A con 80 pacientes, Cohorte B con 66 pacientes y Cohorte C con 64 pacientes), y la inscripción máxima podría demorar hasta 5 años.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Maryland
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Bethesda, Maryland, Estados Unidos, 20892
- National Cancer Institute (NCI)
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
- CRITERIOS DE INCLUSIÓN
Los pacientes serán evaluados para su inclusión en este estudio mientras participen en el protocolo de la Rama de Cirugía 99-C-0128: Evaluación para los Protocolos de Investigación Clínica de la Rama de Cirugía del Instituto Nacional del Cáncer (NCI)
Los pacientes con carcinoma renal de células claras deben pertenecer a uno de los dos grupos siguientes:
Para las cohortes A y B, los pacientes deben tener cáncer renal metastásico medible y expresión tumoral del factor de crecimiento de fibroblastos 5 (FGF-5). Para la cohorte C, se requiere que los pacientes hayan tenido un tumor primario en estadio III (es decir, T3/T4 o N1/N2) extirpados en los últimos 6 meses.
Los pacientes deben ser mayores o iguales a 16.
La supervivencia esperada debe ser superior a tres meses.
Los pacientes de las cohortes A y B deben tener sitios tumorales accesibles de manera segura para la biopsia o indicaciones para la resección de un sitio tumoral (p. ej., una nefrectomía indicada o metástasis sintomática) y tener la expresión de FGF-5 determinada por RT-PCR (reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa) y solo será elegible si es detectable.
Debe ser un serotipo de antígeno leucocitario humano dentro del grupo de serotipos HLA-A A (HLA-A2+) o HLA-A3+.
Creatinina sérica de 2,0 mg/dl o menos.
Bilirrubina 1,6 mg/dl o menos, excepto en pacientes con síndrome de Gilbert que deben tener una bilirrubina total inferior a 3,0 mg/dl.
Glóbulos blancos (WBC) 3000/mm o más.
Recuento de plaquetas de 90 000 mm^3 o más.
Aspartato aminotransferasa sérica (AST)/alanina aminotransferasa (ALT) menos de tres veces lo normal.
Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.
Los pacientes de ambos sexos deben estar dispuestos a practicar un control de la natalidad eficaz durante este ensayo y durante los tres meses posteriores al tratamiento activo en este ensayo.
Los pacientes que hayan recibido una dosis baja previa de interleucina-2 (IL-2) (régimen de dosificación aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de menos de 600 000 UI/kg) serán elegibles.
Para la cohorte A para cada tipo de antígeno leucocitario humano (HLA), si no hay respuestas clínicas a la vacuna sola en los primeros 12 pacientes inscritos, los pacientes subsiguientes deben ser elegibles para recibir dosis altas de IL-2.
Los pacientes deben ser capaces de comprender y firmar el documento de consentimiento informado.
Elegibilidad para la administración de IL-2.
Los pacientes deben cumplir con los siguientes criterios para ser elegibles para recibir IL-2:
Los pacientes no pueden tener enfermedades médicas importantes activas, como isquemia cardíaca, infarto de miocardio, arritmias cardíacas, enfermedad pulmonar obstructiva o restrictiva.
Los pacientes con antecedentes prolongados recientes de tabaquismo o síntomas de disfunción respiratoria deben tener una prueba de función pulmonar normal, evidenciada por un volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) superior al 60 % del valor teórico.
Los pacientes con anomalías en el electrocardiograma (EKG), síntomas de isquemia cardíaca o arritmias o mayores de 50 años tendrán una prueba cardíaca de estrés normal (talio de estrés, exploración de adquisición multigated (MUGA), ecocardiograma con dobutamina u otra prueba de estrés).
Los pacientes deben estar dispuestos a firmar un poder notarial duradero (DPA).
Creatinina sérica de 2,0 mg/dl o menos.
Bilirrubina total 2,0 mg/dl o menos, excepto en pacientes con síndrome de Gilbert que deben tener una bilirrubina total inferior a 3,0 mg/dl.
Glóbulos blancos (WBC) 3000/mm^3 o más.
Recuento de plaquetas de 90.000 mm^3 o más.
CRITERIO DE EXCLUSIÓN:
Los pacientes serán excluidos:
Quienes no desean o no pueden someterse a una biopsia.
Que estén recibiendo o hayan recibido en las últimas 3 semanas cualquier otra forma de tratamiento para su cáncer, o hayan recibido tratamiento con nitrosurea en las últimas 6 semanas. Todas las toxicidades de los pacientes deben haberse recuperado a un grado 1 o menos. Los pacientes pueden haberse sometido a procedimientos quirúrgicos menores o radioterapia local en las últimas 3 semanas, siempre que todas las toxicidades se hayan recuperado a un grado 1 o menos.
Tiene infecciones sistémicas activas, trastornos de la coagulación u otras enfermedades médicas importantes de los síntomas cardiovasculares o respiratorios o cualquier enfermedad de inmunodeficiencia conocida (la competencia inmunológica se definirá como un recuento de linfocitos superior a 500 (toxicidad de grado 3 en los Criterios comunes de toxicidad (CTC) 3); glóbulos blancos (WBC) 1000 y ausencia de infecciones oportunistas).
Que requieren terapia con esteroides sistémicos.
Que están embarazadas (debido a los posibles efectos secundarios en el feto) o que están amamantando, o que no quieren/no pueden practicar un control de la natalidad eficaz.
Que se sabe que son positivos para la hepatitis BsAG, o anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), o anticuerpos contra la hepatitis C (a menos que el antígeno sea negativo), (debido a los posibles efectos inmunitarios de estas afecciones).
Que hayan tenido una reacción alérgica conocida al adyuvante de Freund incompleto (MONTANIDE ISA-51) o hipersensibilidad a cualquier agente utilizado en este protocolo.
Que tengan una muestra de tumor reciente sin evidencia de expresión de FGF-5 en una evaluación de RT-PCR técnicamente adecuada.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación cruzada
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Grp A-Enfermedad metastásica medible (sin aldesleukina inmediata)
Pacientes que no necesitan o no son elegibles para el tratamiento con interleucina-2 (IL-2) y pacientes que han recibido previamente terapia con IL-2. A3 FGF-5 (factor de crecimiento de fibroblastos 5): péptido 172-176/217-220: dos inyecciones de 1 ml en el tejido subcutáneo profundo del muslo anterior con una diferencia de 2c entre sí. |
Dos inyecciones de 1 ml en el tejido subcutáneo profundo anterior del muslo dentro de 2c de cada uno.
Otros nombres:
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Experimental: Grp B - Enfermedad metastásica medible que requiere aldesleukina
Pacientes que requieran tratamiento inmediato con IL-2. A2 FGF-5: péptido 117-126 + HD (dosis alta) IL-2 (ciclo anterior 1): dos inyecciones de 1 ml en el tejido subcutáneo profundo del muslo anterior con una diferencia de 2c entre sí. 720.000 UI/kg como bolo intravenoso durante un período de 15 minutos cada 8 horas a partir del día posterior a la inmunización y continuando hasta por 4 días (un máximo de 12 dosis). |
Dos inyecciones de 1 ml en el tejido subcutáneo profundo anterior del muslo dentro de 2c de cada uno.
Otros nombres:
720.000 UI/kg como bolo intravenoso durante un período de 15 minutos cada 8 horas a partir del día posterior a la inmunización y continuando hasta por 4 días (un máximo de 12 dosis).
Otros nombres:
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Experimental: Grp C - Enfermedad locorregional de alto riesgo
Pacientes cuyo cáncer se ha extirpado quirúrgicamente pero que tienen riesgo de recurrencia y enfermedad local y que buscan terapia adyuvante experimental. A2 FGF-5: péptido 117-126 (adyuvante); A3 FGF-5: péptido 172-176/217-220 (adyuvante) |
Dos inyecciones de 1 ml en el tejido subcutáneo profundo anterior del muslo dentro de 2c de cada uno.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Respuesta
Periodo de tiempo: 3 años y 9 meses
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La respuesta general se define como la mejor respuesta (p.
respuesta completa...) registrada desde el inicio del tratamiento hasta la progresión/recurrencia de la enfermedad.
La respuesta completa es la desaparición de todas las lesiones diana.
La respuesta parcial es al menos una disminución del 30 % en la suma del diámetro más largo (LD) de las lesiones diana.
La enfermedad progresiva es al menos un aumento del 20 % en la suma de LD de las lesiones diana desde que se inició el tratamiento o la aparición de una nueva lesión.
La enfermedad estable no es una reducción suficiente para calificar para una respuesta parcial ni un aumento suficiente para calificar para una enfermedad progresiva.
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3 años y 9 meses
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Recuento de participantes con eventos adversos
Periodo de tiempo: 47 meses
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Este es el número de participantes con eventos adversos.
Para obtener una lista detallada de eventos adversos, consulte el módulo de eventos adversos.
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47 meses
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Respuesta inmunológica a la vacunación con péptidos antes y después de la vacunación
Periodo de tiempo: 24 horas
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Los CTL (linfocitos T citotóxicos) específicos de FGF-5 pueden analizarse mediante un ensayo de liberación de citocinas o un ensayo ELISPOT (punto inmunoabsorbente ligado a enzimas) utilizando células diana tumorales, transfectadas con FGF-5 o cargadas con péptidos y compararlas con células mononucleares de sangre periférica pretratadas ( PBMC) para determinar la respuesta inmune a la vacunación.
En los ensayos, las diferencias de 2-3 veces son indicativas de una verdadera diferencia biológica. Debido a las limitaciones del campo de entrada de datos de texto, los resultados antes y después de la vacunación se mostrarán como Pre V y Post V, respectivamente.
Los pacientes ingresados en el Grupo A no completaron suficientes vacunas para permitir la evaluación inmunológica y en el Grupo B, se sabe que la administración conjunta de IL-2 corrompe la evaluación inmunológica (por lo que solo las respuestas clínicas son válidas).
La ampliación de la información sobre las vacunas contra el cáncer en general, así como la información preliminar de este ensayo sobre FGF-5 como objetivo de la vacuna, sirvieron para dejar obsoleta la inscripción de pacientes adicionales en este ensayo.
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24 horas
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Otros números de identificación del estudio
- 040259
- 04-C-0259
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Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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