磷酸氟达拉滨、放射疗法和利妥昔单抗治疗接受供体干细胞移植后接受利妥昔单抗治疗高危慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤的患者
晚期慢性淋巴细胞白血病患者在移植前和移植后利妥昔单抗进行非清髓性调理，随后进行相关或无关供体造血细胞移植：一项多中心试验
研究概览
地位
条件
详细说明
主要目标：
I. 确定非清髓性调节和同种异体造血细胞移植 (HCT) 是否能提高氟达拉滨（氟达拉滨磷酸盐）难治性、氟达拉滨/环磷酰胺/利妥昔单抗 (FCR) 失败或 del 17p CLL 患者的 18 个月生存期，超过历史对照（18 个月时为 45%）给予 CAMPATH-1H（阿仑单抗）。
次要目标：
I. 通过标准形态学、流式细胞术和分子技术估计总体缓解率（完全缓解 [CR] + 部分缓解 [PR]）。
二。评估复发/进展的速度。
三、定义前 100 天内与方案相关的毒性 (RRT) 和感染的发生率以及第一年内与移植相关的死亡率 (TRM) 的发生率。
四、估计 II-III 级和 III-IV 级急性移植物抗宿主病 (GVHD) 和慢性 GVHD 的发生率。
V. 确定将利妥昔单抗添加到非清髓性调节和同种异体 HCT 中是否比我们的历史数据提高了 18 个月的生存率（18 个月时为 57%）。
六。与不相关的非清髓性 HCT 的历史数据相比，确定加用利妥昔单抗后严重不良事件的发生率。
七。评估利妥昔单抗的药代动力学。
八。 与不相关的非清髓性 HCT 的历史数据相比，评估 B 细胞和 T 细胞免疫重建。
九。描述 FCgammaRIIIa 受体和分化簇 (CD)32 的供体和宿主多态性，并评估它们对疾病反应和复发的影响。
X. 研究复发/无反应患者的抗病机制。
十一.分离对宿主次要组织相容性抗原具有特异性的供体细胞毒性 T 淋巴细胞。
大纲：
患者接受预处理方案，包括在第 -4 至 -2 天静脉注射 (IV) 磷酸氟达拉滨，并在第 -3、10、24 和 38 天静脉注射利妥昔单抗。
患者在第 0 天接受单次低剂量全身照射 (TBI)。TBI 完成后，患者在第 0 天接受同种异体造血干细胞移植 (HSCT)。然后患者在第 10、24 和 38 天接受利妥昔单抗静脉注射.
患者接受免疫抑制方案，包括在第 -3 至 56 天每天两次 (BID) 口服环孢菌素，然后逐渐减量至第 180 天（相关接受者）或第 -3 至 100 天，然后逐渐减量至第 180 天（无关接受者） ). 患者还在第 0-27 天接受霉酚酸酯 PO BID（相关接受者）或在第 0-40 天每天三次 (TID)，然后逐渐减量至第 96 天（无关接受者）。
完成研究治疗后，患者在 6 个月、1 年、18 个月、2 年时接受随访，之后每年随访一次。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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Copenhagen、丹麦、2100
- Rigshospitalet University Hospital
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Torino、意大利、10126
- University of Torino
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Minnesota
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Rochester、Minnesota、美国、55905
- Mayo Clinic
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Washington
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Seattle、Washington、美国、98109
- Fred Hutch/University of Washington Cancer Consortium
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Seattle、Washington、美国、98101
- VA Puget Sound Health Care System
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 诊断为 CLL（或 SLL）或诊断为 CLL 进展为幼淋巴细胞白血病（PLL）的患者
B 细胞 CLL 或 PLL 患者：
- 在使用含氟达拉滨（或其他核苷类似物，例如 克拉屈滨 [2-CDA]、喷司他丁）或在使用含氟达拉滨（或其他核苷类似物）的方案完成治疗后 12 个月内疾病复发
- 在任何时间点 FCR 或喷司他丁/环磷酰胺/利妥昔单抗 (PCR) 联合化疗失败
- 新发或获得性“17p缺失”细胞遗传学异常患者；患者本应接受诱导治疗但可在第一次 CR 时进行移植
- 具有合适的人类白细胞抗原 (HLA) 匹配的相关或无关供体的患者愿意接受非格司亭 (G-CSF)、接受白细胞分离术以收集外周血单核细胞 (PBMC) 并捐献干细胞
相关供体：当存在多个潜在供体时，应根据 HLA 身份 > 巨细胞病毒 (CMV) 血清阴性 > ABO 相容性 > 性别匹配优先考虑供体
- 在 HLA-A、-B、-C、-DRB1 和 -DQB1 的等位基因水平 HLA 表型或基因型相同的供体
- 必须同意 G-CSF 管理和白细胞分离术；
- 必须有足够的静脉用于白细胞分离术或同意放置中心静脉导管（股骨、锁骨下）；
- 本协议仅允许 G-CSF 动员的 PBMC 作为造血干细胞 (HSC) 来源
无关捐赠者：
- 允许的 Fred Hutchinson 癌症研究中心 (FHCRC) 匹配为 1.0 至 2.1 级；有前瞻性的无关捐赠者：
- 通过高分辨率分型匹配 HLA-A、B、C、DRB1 和 DQB1
- 高分辨率分型定义的 HLA-A、B 或 C 只允许单个等位基因差异
- 不相关的捐赠者：当确定预先存在的免疫反应性会危及捐赠者造血细胞植入时，捐赠者将被排除在外；这一决定是基于个别机构的标准做法；对于 10 个 HLA 等位基因水平（表型）匹配中有 10 个的患者，推荐的程序是在 HCT 之前为所有患者获得针对 I 类和 II 类抗原的面板反应性抗体筛查；如果 PRA 显示 > 10% 的活性，则应进行流式细胞术或 B 细胞和 T 细胞细胞毒性交叉匹配；如果任何细胞毒性交叉匹配试验呈阳性，则应排除供体；对于 HLA I 类等位基因错配的患者，无论 PRA 结果如何，都应进行流式细胞术或 B 细胞和 T 细胞细胞毒性交叉匹配；阳性抗供体细胞毒性交叉配型是绝对供体排除
- UNRELATED DONORS：患者和供体对在移植物排斥载体中的错配等位基因纯合被认为是双等位基因错配，即患者是 A*0101，供体是 A*0102，这种类型的错配是不允许的
- 无关供体：仅 G-CSF 动员的 PBMC 将被允许作为本协议的 HSC 来源
排除标准：
- 感染人类免疫缺陷病毒（HIV）
- CLL 中枢神经系统 (CNS) 受累的主动诊断
- 在 HCT 之前和之后 12 个月内不愿使用避孕技术的患者
- 孕妇或哺乳期女性
- 除酪氨酸激酶抑制剂（如甲磺酸伊马替尼）、细胞因子疗法、羟基脲、低剂量阿糖胞苷、苯丁酸氮芥或利妥昔外，在开始调理后三周内不允许添加用于“细胞减灭”的细胞毒性药物
- 对药物治疗无反应的活动性细菌或真菌感染
- 体能状态：成人患者的 Karnofsky 评分 < 60
- 心脏射血分数 < 40%；如果年龄 > 50 岁或有既往移植史、蒽环类药物暴露史或心脏病史，则需要射血分数；尽管使用了多种降压药，但高血压控制不佳
- 肺一氧化碳弥散量 (DLCO) < 40%，肺总量 (TLC) < 40%，第一秒用力呼气量 (FEV1) < 40% 和/或需要持续吸氧，或肺功能严重不足肺部顾问服务定义的功能测试；该研究的 FHCRC 首席研究员 (PI) 必须批准所有肺结节患者的入组
- 有肝病临床或实验室证据的患者将评估肝病的病因、肝功能的临床严重程度和门静脉高压症的程度；如果发现患者患有暴发性肝功能衰竭、肝硬化并伴有门静脉高压症证据、伴有桥接纤维化的肝损伤、酒精性肝炎、食道静脉曲张、食道静脉曲张出血或肝性脑病病史、无法纠正的肝合成功能障碍，则患者将被排除在外表现为凝血酶原时间延长、门脉高压相关腹水、细菌性或真菌性肝脓肿、胆道梗阻、血清总胆红素 > 3 mg/dl 的慢性病毒性肝炎或有症状的胆道疾病
- 患有活动性非血液系统恶性肿瘤（非黑色素瘤皮肤癌除外）的患者；此排除不适用于不需要治疗的非血液恶性肿瘤患者
- 有非血液系统恶性肿瘤病史（非黑色素瘤皮肤癌除外）的患者，目前处于完全缓解期，距完全缓解时间不到 5 年，且疾病复发风险 > 20%；此排除不适用于不需要治疗的非血液恶性肿瘤患者
- 捐赠者：年龄 < 12 岁
- 捐赠者：同卵双胞胎
- 捐赠者：怀孕
- 捐赠者：感染艾滋病毒
- 捐赠者：无法获得足够的静脉通路
- 供体：已知对非格司亭 (G-CSF) 过敏
- 捐赠者：目前患有严重的全身性疾病
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：治疗
患者接受预处理方案，包括在第 -4 至 -2 天静脉注射氟达拉滨，在第 -3、10、24 和 38 天静脉注射利妥昔单抗。 患者在第 0 天接受单次低剂量 TBI。TBI 完成后，患者在第 0 天接受同种异体造血干细胞移植。然后患者在第 10、24 和 38 天接受利妥昔单抗静脉注射。 患者接受免疫抑制方案，包括在第 -3 至 56 天服用环孢菌素 PO BID，然后逐渐减量至第 180 天（相关接受者），或在第 -3 至 100 天减量，随后减量至第 180 天（无关接受者）。 患者还在第 0-27 天（相关接受者）接受霉酚酸酯 PO BID 或在第 0-40 天接受 TID，然后逐渐减量至第 96 天（无关接受者）。 |
相关研究
相关研究
鉴于IV
其他名称：
给定采购订单
其他名称：
接受TBI
其他名称：
鉴于IV
其他名称：
给定采购订单
其他名称：
进行HSCT
其他名称：
进行HSCT
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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总生存期
大体时间：18个月大
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移植后存活的参与者人数
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18个月大
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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生存率、严重不良事件以及 B 细胞和 T 细胞免疫重建与历史数据的比较
大体时间：18个月大
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18个月大
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复发/进展的参与者人数
大体时间：第84天
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CLL 的复发/进展标准 进行性疾病： ≥1 的：体格检查/影像学研究 ≥50% 增加或新的，循环淋巴细胞通过形态学和/或流式细胞术 ≥50% 增加，以及淋巴结活检有里氏转化。 疾病复发： 达到完全或部分缓解后 6 个月的进展标准。 |
第84天
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通过复发或无反应患者的抗病机制和宿主次要组织相容性抗原特异性供体细胞毒性 T 淋巴细胞的分离进行移植物抗白血病分析
大体时间：第84天
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第84天
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II-III 级和 III-IV 级急性 GVHD 和慢性 GVHD 的参与者人数
大体时间：长达 1 年
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移植后发生急性 GVHD 的患者人数。 I 级 +1 至 +2 皮疹，无肠道或肝脏受累 II 级 +1 至 +3 皮疹，+1 胃肠道受累和/或 +1 肝脏受累 III 级 +2 至 +4 胃肠道受累和/或 +2至 +4 肝脏受累，伴或不伴皮疹 IV 级 GVHD 的模式和严重程度与 3 级相似，伴有极端全身症状或死亡 慢性 GVHD 的诊断需要至少一种与急性 GVHD 不同的慢性 GVHD 表现。 在所有情况下，慢性 GVHD 的鉴别诊断必须排除感染和其他原因。 |
长达 1 年
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具有与方案相关的毒性和感染的参与者人数
大体时间：在最初的 100 天内
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使用改编的国家癌症研究所通用毒性标准报告。
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在最初的 100 天内
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与治疗相关的死亡率的参与者人数
大体时间：长达 1 年
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在没有疾病进展/复发的情况下死亡的受试者数量。
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长达 1 年
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Rituxan 浓度
大体时间：第 60、84、180 天和 1 年
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第 60、84、180 和 1 年时的中位利妥昔单抗水平。
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第 60、84、180 天和 1 年
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实现完全缓解和部分缓解的患者数量（总体缓解率）
大体时间：长达 1 年
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完全缓解 (CR)： 影像学研究（X 射线、CT、MRI）（淋巴结、肝脏和脾脏）：流式细胞术显示正常外周血：无克隆淋巴细胞骨髓形态学：无结节；或者如果存在，通过免疫组织化学结节不含 CLL 细胞 持续时间：≥2 个月 具有微小残留病灶的 CR 通过流式细胞术检测外周血或骨髓： >0 - <1 CLL 细胞/1000 个白细胞 (0.1%) 部分缓解 (PR)： 两个标准： 外周血淋巴细胞绝对计数：减少≥50% 体格检查/影像学检查（淋巴结、肝脏和/或脾脏）：减少≥50% 持续时间：≥2 个月 |
长达 1 年
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FCgammaRIIIa 受体和 CD32 的供体和宿主多态性及其对疾病反应和复发的影响
大体时间：1年
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无进展性疾病且存活一年的参与者人数。
具有 FCgammaRIIIa 受体的参与者与没有 FCgammaRIIIa 受体的参与者。
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1年
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合作者和调查者
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- 1840.00 (其他标识符：Fred Hutch/University of Washington Cancer Consortium)
- P30CA015704 (美国 NIH 拨款/合同)
- P01CA018029 (美国 NIH 拨款/合同)
- NCI-2009-01594 (注册表标识符：CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
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