Fludarabin fosfát, radiační terapie a rituximab v léčbě pacientů, kteří podstupují transplantaci dárcovských kmenových buněk a následně rituximab pro vysoce rizikovou chronickou lymfocytární leukémii nebo lymfom malých lymfocytů

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti s diagnózou CLL (nebo SLL) nebo diagnózou CLL, která progreduje do prolymfocytární leukémie (PLL)

• Pacienti s B-buněčnou CLL nebo PLL, kteří:

  • Nepodařilo se splnit kritérium 2 pracovní skupiny National Cancer Institute (NCI) pro úplnou nebo částečnou odpověď po 2 cyklech léčby režimem obsahujícím fludarabin (nebo jiný nukleosidový analog, např. kladribin [2-CDA], pentostatin) nebo s relapsem onemocnění do 12 měsíců po dokončení léčby režimem obsahujícím fludarabin (nebo jiný nukleosidový analog)
  • Selhání FCR nebo kombinovaná chemoterapie pentostatin/cyklofosfamid/rituximab (PCR) v kterémkoli časovém bodě
  • Pacienti s novo nebo získanou cytogenetickou abnormalitou „17p delece“; pacienti měli podstoupit indukční léčbu, ale mohli být transplantováni v 1. ČR
• Pacienti, kteří mají vhodné příbuzné nebo nepříbuzné dárce odpovídající lidskému leukocytovému antigenu (HLA), kteří jsou ochotni přijímat filgrastim (G-CSF), podstoupí leukaferézu za účelem odběru mononukleárních buněk periferní krve (PBMC) a darování kmenových buněk

• SOUVISEJÍCÍ DÁRCI: Pokud existuje více než jeden potenciální dárce, měli by být upřednostněni dárci na základě identity HLA > séronegativita cytomegaloviru (CMV) > kompatibilita ABO > shoda pohlaví

  • Dárce, který je HLA fenotypově nebo genotypově identický na úrovni alel v HLA-A, -B, -C, -DRB1 a -DQB1
  • Musí souhlasit s podáváním G-CSF a leukaferézou;
  • Musí mít dostatečné žíly pro leukaferézu nebo souhlasit s umístěním centrálního žilního katétru (femorální, podklíčkové);
  • V tomto protokolu budou povoleny pouze PBMC mobilizované G-CSF jako zdroj hematopoetických kmenových buněk (HSC)

• NESPŘIZUJÍCÍ DÁRCI:

  • Povolená shoda Fred Hutchinson Cancer Research Center (FHCRC) bude stupněm 1,0 až 2,1; Nepříbuzní dárci, kteří jsou prospektivně:
  • Psaní ve vysokém rozlišení pro HLA-A, B, C, DRB1 a DQB1
  • Pro HLA-A, B nebo C bude povolena pouze jediná alelová disparita, jak je definováno typizací s vysokým rozlišením
• NEPŘÍBUZNÍ DÁRCI: Dárci jsou vyloučeni, pokud je identifikována již existující imunoreaktivita, která by ohrozila přihojení dárcovských hematopoetických buněk; toto určení vychází ze standardní praxe jednotlivé instituce; doporučeným postupem pro pacienty s 10 z 10 shodných úrovní alel HLA (fenotypové) je získání panelového reaktivního screeningu protilátek na antigeny třídy I a II u všech pacientů před HCT; pokud PRA vykazuje > 10% aktivitu, pak by měly být získány zkřížené shody s průtokovou cytometrií nebo cytotoxickou cytotoxicitou B a T buněk; dárce by měl být vyloučen, pokud je některý z cytotoxických testů křížové shody pozitivní; u pacientů s neshodou alel HLA třídy I by měla být získána průtoková cytometrie nebo křížové shody cytotoxických B a T buněk bez ohledu na výsledky PRA; pozitivní protidárcovská cytotoxická křížová zkouška je absolutní vyloučení dárce
• NEPŘÍBUZNÍ DÁRCI: Páry pacientů a dárců homozygotní na nesprávné alele ve vektoru pro odmítnutí štěpu jsou považovány za nesoulad dvou alel, tj. pacient je A*0101 a dárce je A*0102 a tento typ neshody není povolen
• NESPŘIZUJÍCÍ DÁRCI: Jako zdroj HSC na tomto protokolu budou povoleny pouze PBMC mobilizované G-CSF

Kritéria vyloučení:

• Infekce virem lidské imunodeficience (HIV)
• Aktivní diagnostika postižení centrálního nervového systému (CNS) u CLL
• Pacientky neochotné používat antikoncepční techniky před a 12 měsíců po HCT
• Těhotné ženy nebo ženy, které kojí
• Přidání cytotoxických látek pro „cytoredukci“ s výjimkou inhibitorů tyrosinkinázy (jako je imatinib mesylát), cytokinové terapie, hydroxyurey, nízké dávky cytarabinu, chlorambucilu nebo rituxanu nebude povoleno do tří týdnů od zahájení kondicionování
• Aktivní bakteriální nebo plísňové infekce nereagující na lékařskou terapii
• Výkonnostní stav: Karnofského skóre < 60 u dospělých pacientů
• Srdeční ejekční frakce < 40 %; ejekční frakce je nutná, pokud je věk > 50 let nebo je v anamnéze předchozí transplantace, expozice antracyklinům nebo srdeční onemocnění v anamnéze; a špatně kontrolovaná hypertenze navzdory vícenásobným antihypertenzivům
• Difuzní kapacita plic pro oxid uhelnatý (DLCO) < 40 %, celková kapacita plic (TLC) < 40 %, objem usilovného výdechu za 1 sekundu (FEV1) < 40 % a/nebo vyžadující nepřetržitý přísun kyslíku, nebo závažné deficity v plicích funkční testování podle definice plicní poradenské služby; a hlavní zkoušející FHCRC (PI) studie musí schválit zařazení všech pacientů s plicními uzly
• U pacientů s klinickým nebo laboratorním průkazem jaterního onemocnění by byla hodnocena příčina onemocnění jater, jeho klinická závažnost z hlediska jaterních funkcí a stupeň portální hypertenze; pacienti budou vyloučeni, pokud se zjistí, že mají fulminantní jaterní selhání, cirhózu jater se známkami portální hypertenze, poškození jater s přemosťující fibrózou, alkoholickou hepatitidu, jícnové varixy, anamnézu krvácejících jícnových varixů nebo jaterní encefalopatii, neopravitelnou syntetickou jaterní dysfunkci projevující se prodloužením protrombinového času, ascitem souvisejícím s portální hypertenzí, bakteriálním nebo plísňovým jaterním abscesem, biliární obstrukcí, chronickou virovou hepatitidou s celkovým sérovým bilirubinem > 3 mg/dl nebo symptomatickým onemocněním žlučových cest
• Pacienti s aktivními nehematologickými malignitami (kromě nemelanomových kožních nádorů); toto vyloučení se nevztahuje na pacienty s nehematologickými malignitami, které nevyžadují terapii
• Pacienti s anamnézou nehematologických malignit (kromě nemelanomových kožních karcinomů) aktuálně v kompletní remisi, kteří jsou méně než 5 let od doby kompletní remise a mají > 20% riziko recidivy onemocnění; toto vyloučení se nevztahuje na pacienty s nehematologickými malignitami, které nevyžadují terapii
• DÁRCE: Věk < 12 let
• DÁRCE: Identické dvojče
• DÁRCE: Těhotenství
• DÁRCE: Infekce HIV
• DÁRCE: Neschopnost dosáhnout adekvátního žilního přístupu
• DÁRCE: Známá alergie na filgrastim (G-CSF)
• DÁRCE: Současné závažné systémové onemocnění