卡铂紫杉醇阿瓦斯汀治疗卵巢癌 (OVCA)

每年约有 26,000 名美国女性被诊断出患有卵巢癌，并且是妇科癌症死亡的主要原因。 这种疾病很难被发现，通常只有在晚期才会出现。 卵巢癌是对化疗最敏感的实体瘤之一。 然而，大多数通过一线铂类化疗获得完全缓解的卵巢癌患者最终会复发。 卡铂和紫杉醇的组合是美国标准的一线组合。

在晚期卵巢癌患者中，与顺铂加紫杉醇相比，卡铂加紫杉醇的毒性更小，更易于给药，而且并不逊色。 随机试验 GOG-158 最终证实了该标准的采用，并改善了顺铂和紫杉醇组合的毒性特征，这是一种双药，之前已被证明与顺铂和环磷酰胺相比具有更好的无进展生存和总生存优势在晚期上皮性卵巢癌中。 尽管在非随机试验中，卡铂和紫杉醇是一种毒性较低且活性较高的联合用药方案，但对于预后良好且完全切除的晚期疾病患者的疗效仍存在担忧。

在平行的欧洲多中心随机试验中，1996 年 1 月至 2002 年 3 月，来自五个国家 (ICON III) 的 119 家医院招募了 802 名铂敏感卵巢癌患者，这些患者在 6 个月无治疗后复发。 患者被随机分配紫杉醇加铂类化疗或常规铂类化疗。 生存曲线显示有利于紫杉醇加铂的差异（风险比 0.82 [95% CI 0.69-0.97]， p=0.02），对应紫杉醇组和常规治疗组 2 年生存率的绝对差异为 7%（57 vs 50% [差异 1-12 的 95% CI]），中位生存期为 5 个月（29对比 24 个月 [1-11]）。

自从 Judah Folkman 于 1971 年首次描述靶向血管生成来治疗癌症的假说以来，抗血管生成癌症疗法的发展一直在深入研究。 肿瘤取决于其血管供应的发展。 最近的研究表明，如果细胞已经被转化，血管生成可以从包含少至 100-300 个细胞的肿瘤块开始。

VEGF 作用是通过结合两种受体酪氨酸激酶 VEGF-R-1 (Flt-1) 和 VEGF-R-2（KDR；其鼠类形式称为 Flk-1）来介导的。 VEGF 对这些受体的激活触发了在信号转导级联中活跃的大量蛋白质的磷酸化。 VEGF 基因表达被多种刺激上调，包括缺氧、一氧化氮、雌激素、多种生长因子（例如 FGF-4、PDGF、TNF、TGF-b、EGF、IL-6、IL-1b、# 76) 和与恶性表型相关的常见遗传事件（p53 等抑癌基因的缺失和 ras、v-src 和 HER2/neu 等致癌基因的激活）。 除了主要的血管生成特性外，VEGF 还是一种有效的血管内皮有丝分裂原，可抑制内皮细胞凋亡并动员骨髓来源的内皮细胞前体。 VEGF 还介导参与细胞外基质降解的酶的分泌，调节迁移，增加血管通透性，上调己糖转运并诱导单核细胞迁移。

卵巢癌在体外和体内分泌大量 VEGF，VEGF 似乎在卵巢癌患者的血管生成和肿瘤诱导的免疫抑制中起着至关重要的作用。 事实上，VEGF 已通过多变量生存分析证实为独立的预后指标。

血管生成在卵巢癌的发展中至关重要。 VEGF 与正常的卵巢功能密切相关，是黄体发育和子宫内膜成熟所必需的。 升高的 VEGF 表达发生在卵巢癌的所有阶段并且与不良预后相关。 事实上，VEGF 水平似乎对预后很重要。 除了其在卵巢癌相关血管生成中的作用外，VEGF 过表达还与腹水的产生直接相关，这一特征可能与其诱导内皮高通透性的能力有关。 在肿瘤切除后监测 VEGF 的研究中，VEGF 似乎是一种有效的肿瘤标志物，在手术后急剧下降后，VEGF 水平在复发时上升。

贝伐珠单抗的母鼠抗体 A.4.6.1 在皮下 SKOV-3 人卵巢癌异种移植模型中显示出有前途的抗肿瘤活性。 有趣的是，在同一细胞系的腹膜内模型中，A.4.6.1 仅对肿瘤生长产生部分抑制，但与几乎完全抑制腹水产生有关。 这些数据为评估贝伐珠单抗治疗卵巢癌提供了依据。 一项关于贝伐珠单抗单药治疗的妇科肿瘤组 (GOG) II 期研究正在进行中，第二项试验将检查贝伐珠单抗与每日低剂量口服环磷酰胺的组合，使用节律给药，希望“少即是多”。

贝伐珠单抗（rHumAb VEGF；Genentech, Inc., CA）是一种针对 VEGF 的重组人源化单克隆抗体，可中和人 VEGF 的生物学特性。 源自鼠抗体 A.4.6.1 的贝伐珠单抗包含 93% 的人 IgG 框架和 7% 的鼠源抗原结合区，人源化提供了更长的半衰期和更低的免疫原性。

基于临床前数据，启动了贝伐珠单抗的 I/II 期项目。 初始 I 期试验以剂量递增的方式招募了 25 名患者（第 0、28、35 和 42 天为 0.1-10.0 mg/kg）。 未发现可直接归因于治疗的 3 级或 4 级毒性。 发生了 3 次与肿瘤相关的出血事件，包括之前未发现的脑转移出血。 可能或可能与治疗相关的 1 级和 2 级毒性包括虚弱、头痛和恶心。 没有看到完全或部分反应，尽管一名肾细胞癌患者获得了混合反应。

本研究中使用的材料不是市售的 Avastin™（基因泰克公司；加利福尼亚州南旧金山），可能与该产品不同。

贝伐珠单抗在结直肠癌中表现出临床前和临床活性，基因泰克选择将其作为注册研究的疾病。 在 2003 年 ASCO 上，Hurwitz 等人报告了他们的标准推注伊立替康/5-FU/LV (IFL) 加贝伐珠单抗 (5 mg/kg) 的 III 期研究结果。 据报道，925 名接受伊立替康、5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙一线治疗的转移性结直肠癌患者的中位生存期优势令人印象深刻（20.3 个月与 15.6 个月 [p=0.00003]）。 在这项 III 期研究中，只有 3 级高血压 (11%) 明显增加，很容易通过口服药物控制。 胃肠穿孔虽然罕见，但可能更常见。

重要的是，这是第一个用于治疗人类癌症的抗血管生成方法的 III 期验证。 贝伐珠单抗在转移性结直肠癌中的几项大型 III 期试验正在进行中。 其中包括对不适合伊立替康治疗的患者进行标准 5-FU/LV 联合或不联合贝伐珠单抗的一线研究。 进一步的 III 期研究将评估 FOLFOX 方案加或不加贝伐珠单抗在二线环境中对先前伊立替康加 5-FU 治疗失败的患者的影响。 这些结果将有助于确定抗 VEGF 治疗的益处。

其他研究正在等待，特别是 ECOG 4599，一项随机比较紫杉醇和卡铂联合和不联合贝伐珠单抗，在非小细胞肺癌患者中的随机比较已经完成了超过 600 名患者的招募。

调查长期暴露于贝伐单抗的原因有三个。 首先，该药物在诱导细胞凋亡的同时被认为是一种细胞毒性药物，并且认为长期暴露是维持肿瘤休眠所必需的。 其次，对结直肠癌治疗患者直至肿瘤进展的研究。 最后，在卵巢癌的治疗中有一个不断发展的模式。 现在广泛接受的是，持续而不是间歇性姑息性化疗可以转化为更好的生活质量。 妇科肿瘤组最近报告了一项具有挑战性的随机对照试验，该试验证实了无进展生存期 (GOG 178) 的显着和大幅度改善，被认为是晚期卵巢癌患者最重要的终点。 此外，在卵巢癌的临床前研究中，卵巢癌模型为延长贝伐珠单抗给药提供了令人信服的论据。 在免疫缺陷小鼠的腹膜腔内接种人卵巢癌细胞系SKOV-3，7至10天后植入肿瘤。 与对照组相比，功能阻断性 VEGF 抗体 A4.6.1 显着抑制皮下 SKOV-3 肿瘤生长约 20 倍 (P < 0.05)，在腹膜内模型中也类似。 重要的是，在 A4.6.1 治疗停止后 2 至 3 周内，有效治疗的小鼠出现严重腹水，变得恶病质，不得不被杀死，随后这些动物的肿瘤负荷从中度到高度不等。 应该澄清的是，鼠类研究使用了 A4.6.1 贝伐单抗的鼠类前体，但结果可以外推到贝伐单抗的作用。

试验设计概述 研究设计：开放标签 II 期研究。 受试者：未接受化疗的上皮性卵巢癌患者；或输卵管、原发性腹膜和乳头状浆液性苗勒管肿瘤。

化疗 手术后卡铂和紫杉醇与贝伐单抗同时给药，持续 6-8 个周期，每 21 天一次。 贝伐珠单抗将在第一个周期中被省略，术后立即进行并持续一年的巩固治疗。