Carboplatin Taxol Avastin bei Eierstockkrebs (OVCA)

Eierstockkrebs wird jedes Jahr bei ungefähr 26.000 amerikanischen Frauen diagnostiziert und ist die häufigste Todesursache durch gynäkologischen Krebs. Die Krankheit ist schwer zu erkennen und zeigt sich typischerweise erst im fortgeschrittenen Stadium. Eierstockkrebs gehört zu den soliden Tumoren, die am empfindlichsten auf eine Chemotherapie reagieren. Die Mehrheit der Patientinnen mit Eierstockkrebs, die mit einer platinbasierten Erstlinien-Chemotherapie eine vollständige Remission erreichen, entwickelt jedoch letztendlich ein Rezidiv. Die Kombination aus Carboplatin und Paclitaxel ist die Standardkombination der ersten Wahl in den USA.

Bei Patienten mit fortgeschrittenem Eierstockkrebs führt Carboplatin plus Paclitaxel zu einer geringeren Toxizität, ist einfacher zu verabreichen und ist Cisplatin plus Paclitaxel nicht unterlegen. Die randomisierte Studie GOG-158 bestätigte schließlich die Einführung dieses Standards mit einem verbesserten Toxizitätsprofil der Kombination aus Cisplatin und Paclitaxel, einem Dublett, von dem zuvor gezeigt wurde, dass es im Vergleich zu Cisplatin und Cyclophosphamid einen wesentlich besseren Vorteil bei der Progressionsfreiheit und dem Gesamtüberleben hat bei epithelialem Ovarialkarzinom im fortgeschrittenen Stadium. Obwohl Carboplatin und Paclitaxel in nicht-randomisierten Studien ein weniger toxisches und hochwirksames Kombinationsregime waren, blieben Bedenken hinsichtlich seiner Wirksamkeit bei Patienten mit guter Prognose und vollständig resezierter fortgeschrittener Erkrankung.

In parallele europäische, multizentrische, randomisierte Studien wurden zwischen Januar 1996 und März 2002 802 Patientinnen mit platinsensitivem Eierstockkrebs, die nach 6 Monaten ohne Behandlung rezidivierten, aus 119 Krankenhäusern in fünf Ländern aufgenommen (ICON III). Die Patienten erhielten randomisiert Paclitaxel plus Platin-Chemotherapie oder eine konventionelle platinbasierte Chemotherapie. Die Überlebenskurven zeigten einen Unterschied zugunsten von Paclitaxel plus Platin (Hazard Ratio 0,82 [95 % KI 0,69–0,97], p = 0,02), was einem absoluten Unterschied im 2-Jahres-Überleben von 7 % zwischen der Paclitaxel- und der konventionellen Behandlungsgruppe (57 vs. 50 % [95 %-KI für Unterschied 1–12]) und einem medianen Überleben von 5 Monaten (29 vs 24 Monate [1-11]).

Seit die Hypothese, die Angiogenese zur Behandlung von Krebs zum Ziel zu haben, erstmals 1971 von Judah Folkman beschrieben wurde, wurde intensiv an der Entwicklung von antiangiogenen Krebstherapien geforscht. Tumore sind auf ihre Entwicklung einer Gefäßversorgung angewiesen. Jüngste Arbeiten haben gezeigt, dass, wenn Zellen bereits transformiert sind, Angiogenese mit einer Tumormasse eingeleitet werden kann, die nur 100–300 Zellen umfasst.

Die Wirkungen von VEGF werden durch die Bindung an zwei Rezeptortyrosinkinasen vermittelt, VEGF-R-1 (Flt-1) und VEGF-R-2 (KDR; dessen murine Form als Flk-1 bekannt ist). Die Aktivierung dieser Rezeptoren durch VEGF löst die Phosphorylierung einer Vielzahl von Proteinen aus, die in Signaltransduktionskaskaden aktiv sind. Die VEGF-Genexpression wird durch eine Vielzahl von Stimuli hochreguliert, darunter Hypoxie, Stickstoffmonoxid, Östrogen, eine Vielzahl von Wachstumsfaktoren (z. B. FGF-4, PDGF, TNF, TGF-b, EGF, IL-6, IL-1b, # 76) und häufige genetische Ereignisse im Zusammenhang mit dem malignen Phänotyp (Verlust von Tumorsuppressorgenen wie p53 und Aktivierung von Onkogenen wie ras, v-src und HER2/neu). Neben wichtigen angiogenen Eigenschaften ist VEGF ein potentes Mitogen für vaskuläres Endothelium, hemmt Endothel-Apoptose und mobilisiert aus dem Knochenmark stammende Endothelzellen-Vorläufer. VEGF vermittelt auch die Sekretion von Enzymen, die am Abbau der extrazellulären Matrix beteiligt sind, moduliert die Migration, erhöht die Gefäßpermeabilität, reguliert den Hexosetransport hoch und induziert die Monozytenmigration.

Eierstockkrebs sekretiert große Mengen an VEGF in vitro und in vivo, und VEGF scheint eine entscheidende Rolle bei der Angiogenese und tumorinduzierten Immunsuppression bei Patienten mit Eierstockkrebs zu spielen. Tatsächlich wurde VEGF durch multivariate Überlebensanalysen als unabhängiger prognostischer Indikator bestätigt.

Angiogenese ist entscheidend für die Entwicklung von Eierstockkrebs. VEGF ist eng mit der normalen Funktion der Eierstöcke verbunden und wird für die Entwicklung des Gelbkörpers und die Reifung des Endometriums benötigt. Eine erhöhte VEGF-Expression tritt in allen Stadien von Eierstockkrebs auf und ist mit einer schlechten Prognose verbunden. Tatsächlich scheinen die VEGF-Spiegel prognostisch wichtig zu sein. Zusätzlich zu seiner Rolle bei der mit Ovarialkrebs assoziierten Angiogenese ist die VEGF-Überexpression direkt mit der Produktion von Aszitesflüssigkeit verbunden, ein Merkmal, das wahrscheinlich mit seiner Fähigkeit zusammenhängt, eine endotheliale Hyperpermeabilität zu induzieren. In Studien zur Überwachung von VEGF nach einer Tumorresektion scheint VEGF ein gültiger Tumormarker zu sein, nach einem dramatischen Rückgang nach der Operation steigen die Spiegel bei einem Rezidiv an.

Der murine Ausgangsantikörper von Bevacizumab, A.4.6.1, zeigte eine vielversprechende Antitumoraktivität in einem subkutanen menschlichen SKOV-3-Ovarialkrebs-Xenotransplantatmodell. Interessanterweise erzeugte A.4.6.1 im intraperitonealen Modell derselben Zelllinie nur eine teilweise Hemmung des Tumorwachstums, war jedoch mit einer fast vollständigen Hemmung der Aszitesproduktion verbunden. Diese Daten lieferten die Begründung für die Bewertung von Bevacizumab bei Eierstockkrebs. Eine Phase-II-Studie der Gynecologic Oncology Group (GOG) zur Bevacizumab-Monotherapie ist im Gange, und eine zweite Studie wird die Kombination von Bevacizumab mit täglichem, niedrig dosiertem, oralem Cyclophosphamid untersuchen, wobei eine metronomische Dosierung verwendet wird, in der Hoffnung, dass „weniger mehr ist“.

Bevacizumab (rHumAb VEGF; Genentech, Inc., CA), ein rekombinanter humanisierter monoklonaler Antikörper, der gegen VEGF gerichtet ist und die biologischen Eigenschaften von menschlichem VEGF neutralisiert. Bevacizumab, abgeleitet vom murinen Antikörper A.4.6.1, besteht zu 93 % aus humanen IgG-Gerüsten und zu 7 % aus murinen Antigenbindungsregionen, wobei die Humanisierung für eine längere Halbwertszeit und eine geringere Immunogenität sorgt.

Basierend auf präklinischen Daten wurde ein Phase-I/II-Programm mit Bevacizumab initiiert. In die anfängliche Phase-I-Studie wurden 25 Patienten mit Dosiseskalation aufgenommen (0,1–10,0 mg/kg an den Tagen 0, 28, 35 und 42). Es wurde keine Toxizität 3. oder 4. Grades beobachtet, die direkt auf die Therapie zurückzuführen wäre. Es gab drei Episoden tumorbedingter Blutungen, darunter eine Blutung in eine zuvor unentdeckte zerebrale Metastase. Zu den Toxizitäten 1. und 2. Grades, die möglicherweise oder wahrscheinlich mit der Behandlung zusammenhängen, gehörten Asthenie, Kopfschmerzen und Übelkeit. Es wurde kein vollständiges oder teilweises Ansprechen beobachtet, obwohl ein Patient mit Nierenzellkarzinom ein gemischtes Ansprechen erzielte.

Das in dieser Studie verwendete Material ist KEIN im Handel erhältliches Avastin™ (Genentech, Inc.; South San Francisco, CA) und kann von diesem Produkt abweichen.

Bevacizumab zeigte präklinische und klinische Aktivität bei Darmkrebs und Genentech wählte diese Krankheit als die Krankheit für ihre Zulassungsstudien. Auf der ASCO 2003 berichteten Hurwitz et al. über die Ergebnisse ihrer Phase-III-Studie mit Standardbolus Irinotecan/5-FU/LV (IFL) plus Bevacizumab (5 mg/kg). Ein beeindruckender medianer Überlebensvorteil (20,3 Monate vs. 15,6 Monate [p = 0,00003]) wurde bei 925 Patienten berichtet, die eine Erstlinientherapie mit Irinotecan, 5-Fluorouracil, Leucovorin bei metastasiertem Darmkrebs erhielten. Nur Hypertonie Grad 3 (11 %), die mit oralen Medikamenten leicht zu behandeln ist, war in dieser Phase-III-Studie deutlich erhöht. Gastrointestinale Perforation, obwohl selten, wurde möglicherweise häufiger beobachtet.

Wichtig ist, dass dies die erste Phase-III-Validierung eines antiangiogenen Ansatzes zur Behandlung von Krebs beim Menschen war. Mehrere weitere große Phase-III-Studien mit Bevacizumab bei metastasiertem Dickdarmkrebs sind im Gange. Dazu gehört eine Erstlinienstudie mit Standard-5-FU/LV mit oder ohne Bevacizumab bei Patienten, die für eine Therapie mit Irinotecan nicht geeignet sind. Eine weitere Phase-III-Studie wird das FOLFOX-Regime mit oder ohne Bevacizumab in der Zweitlinientherapie für Patienten untersuchen, bei denen eine vorherige Behandlung mit Irinotecan plus 5-FU fehlgeschlagen ist. Diese Ergebnisse werden dazu beitragen, den Nutzen der Anti-VEGF-Therapie zu definieren.

Weitere Studien werden erwartet, insbesondere ECOG 4599, ein randomisierter Vergleich von Taxol und Carboplatin mit und ohne Bevacizumab bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, hat die Rekrutierung mit über 600 Patienten abgeschlossen.

Es gibt drei Gründe, eine verlängerte Exposition gegenüber Bevacizumab zu untersuchen. Erstens wird das Mittel, obwohl es Apoptose induziert, als zytotoxisch angesehen, und es wird angenommen, dass eine verlängerte Exposition notwendig ist, um die Tumorruhe aufrechtzuerhalten. Zweitens behandelten die Studien bei Darmkrebs Patienten bis zur Tumorprogression. Schließlich gibt es ein sich entwickelndes Paradigma in der Behandlung von Eierstockkrebs. Es ist heute allgemein anerkannt, dass eine kontinuierliche statt einer intermittierenden palliativen Chemotherapie zu einer besseren Lebensqualität führt. Die Gynecologic Oncology Group hat kürzlich über eine provokative randomisierte kontrollierte Studie berichtet, die eine signifikante und große Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (GOG 178) bestätigte, das als wichtigster Endpunkt bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Eierstockkrebs gilt. Darüber hinaus lieferte das Eierstockkrebsmodell in den präklinischen Studien zu Eierstockkrebs ein überzeugendes Argument für eine verlängerte Verabreichung von Bevacizumab. Nach Inokulation der humanen Ovarialkarzinom-Zellinie SKOV-3 in die Peritonealhöhle von immundefizienten Mäusen transplantierte der Tumor in 7 bis 10 Tagen. Der funktionsblockierende VEGF-Antikörper A4.6.1 hemmte das subkutane SKOV-3-Tumorwachstum etwa 20-fach signifikant im Vergleich zu Kontrollen (P < 0,05) und ähnlich im intraperitonealen Modell. Wichtig ist, dass wirksam behandelte Mäuse innerhalb von 2 bis 3 Wochen nach Beendigung der A4.6.1-Behandlung schweren Aszites entwickelten, kachektisch wurden und getötet werden mussten, und die nachfolgende Tumorbelastung bei diesen Tieren variierte von mäßig bis hoch. Es sollte klargestellt werden, dass in der murinen Studie A4.6.1 der murine Vorläufer von Bevacizumab verwendet wurde, dass die Ergebnisse jedoch auf die Wirkung von Bevacizumab extrapoliert werden können.

ÜBERBLICK ÜBER DAS STUDIENDESIGN Studiendesign: Open-Label-Phase-II-Studie. Themen: Patienten mit Chemotherapie-naivem epithelialem Eierstockkrebs; oder Eileiter, primäre peritoneale und papilläre seröse Müller-Tumoren.

CHEMOTHERAPIE Carboplatin und Paclitaxel werden gleichzeitig mit Bevacizumab nach der Operation für 6-8 Zyklen alle 21 Tage verabreicht. Bevacizumab wird im ersten Zyklus, unmittelbar nach der Operation weggelassen und für ein Jahr als Konsolidierungstherapie fortgesetzt.