Карбоплатин Таксол Авастин при раке яичников (OVCA)

Рак яичников диагностируется примерно у 26 000 американских женщин каждый год и является основной причиной смерти от гинекологического рака. Заболевание трудно обнаружить, оно обычно проявляется только на поздних стадиях. Рак яичников относится к наиболее чувствительным к химиотерапии солидным опухолям. Однако у большинства пациентов с раком яичников, достигших полной ремиссии с помощью химиотерапии первой линии на основе препаратов платины, в конечном итоге развивается рецидив заболевания. Комбинация карбоплатина и паклитаксела является стандартной комбинацией первой линии в США.

У пациенток с распространенным раком яичников сочетание карбоплатина с паклитакселом приводит к меньшей токсичности, его легче вводить и оно не уступает по сравнению с цисплатином с паклитакселом. Рандомизированное исследование GOG-158, наконец, подтвердило принятие этого стандарта с улучшенным профилем токсичности комбинации цисплатина и паклитаксела, дублет, который, как было ранее продемонстрировано, имеет значительно лучшее преимущество в отношении отсутствия прогрессирования и общей выживаемости по сравнению с цисплатином и циклофосфамидом. при эпителиальном раке яичников на поздних стадиях. Несмотря на то, что в нерандомизированных исследованиях карбоплатин и паклитаксел были менее токсичными и высокоактивными комбинированными режимами, сохранялась обеспокоенность по поводу их эффективности у пациентов с хорошим прогнозом, полностью удаленных на поздних стадиях заболевания.

В параллельные европейские многоцентровые рандомизированные исследования, проводившиеся с января 1996 г. по март 2002 г., были включены 802 пациентки с чувствительным к препаратам платины раком яичников с рецидивом после 6 месяцев отсутствия лечения из 119 больниц в пяти странах (ICON III). Пациентам случайным образом назначали химиотерапию паклитаксел плюс платина или обычную химиотерапию на основе платины. Кривые выживаемости продемонстрировали разницу в пользу комбинации паклитаксела и платины (отношение рисков 0,82 [95% ДИ 0,69–0,97], р=0,02), что соответствует абсолютной разнице в 2-летней выживаемости в 7% между группами паклитаксела и обычного лечения (57 против 50% [95% ДИ для разницы 1–12]) и медианой выживаемости в 5 месяцев (29 против 24 месяцев [1-11]).

С тех пор, как в 1971 году Джуда Фолкман впервые описал гипотезу о нацеливании на ангиогенез для лечения рака, были проведены интенсивные исследования по разработке антиангиогенных методов лечения рака. Опухоли зависят от их развития сосудистого снабжения. Недавняя работа показала, что если клетки уже трансформированы, ангиогенез может быть инициирован с опухолевой массой, состоящей всего из 100-300 клеток.

Действия VEGF опосредуются посредством связывания с двумя рецепторными тирозинкиназами, VEGF-R-1 (Flt-1) и VEGF-R-2 (KDR; чья мышиная форма известна как Flk-1). Активация этих рецепторов с помощью VEGF запускает фосфорилирование множества белков, которые активны в каскадах передачи сигнала. Экспрессия гена VEGF активируется широким спектром стимулов, включая гипоксию, оксид азота, эстроген, различные факторы роста (например, FGF-4, PDGF, TNF, TGF-b, EGF, IL-6, IL-1b, # 76) и общие генетические события, связанные со злокачественным фенотипом (потеря генов-супрессоров опухолей, таких как p53, и активация онкогенов, таких как ras, v-src и HER2/neu). Помимо основных ангиогенных свойств, VEGF является мощным митогеном для эндотелия сосудов, ингибирует эндотелиальный апоптоз и мобилизует предшественники эндотелиальных клеток костного мозга. VEGF также опосредует секрецию ферментов, участвующих в деградации внеклеточного матрикса, модулирует миграцию, увеличивает проницаемость сосудов, усиливает транспорт гексозы и индуцирует миграцию моноцитов.

Рак яичников секретирует большое количество VEGF in vitro и in vivo, и VEGF, по-видимому, играет решающую роль в ангиогенезе и индуцированной опухолью иммуносупрессии у пациентов с раком яичников. Действительно, VEGF был подтвержден как независимый прогностический показатель многофакторным анализом выживаемости.

Ангиогенез имеет решающее значение в развитии рака яичников. VEGF тесно связан с нормальной функцией яичников и необходим для развития желтого тела и созревания эндометрия. Повышенная экспрессия VEGF встречается на всех стадиях рака яичников и связана с неблагоприятным прогнозом. Фактически уровни VEGF оказываются прогностически важными. В дополнение к его роли в ангиогенезе, связанном с раком яичников, избыточная экспрессия VEGF напрямую связана с продукцией асцитической жидкости, что, вероятно, связано с его способностью индуцировать гиперпроницаемость эндотелия. В исследованиях, отслеживающих VEGF после резекции опухоли, VEGF, по-видимому, является достоверным онкомаркером, после резкого снижения после операции его уровни повышаются при рецидиве.

Исходное мышиное антитело бевацизумаба, A.4.6.1, продемонстрировало многообещающую противоопухолевую активность в модели подкожного ксенотрансплантата рака яичников человека SKOV-3. Интересно, что в внутрибрюшинной модели той же клеточной линии A.4.6.1 вызывал лишь частичное ингибирование роста опухоли, но был связан с почти полным ингибированием продукции асцита. Эти данные послужили основанием для оценки бевацизумаба при раке яичников. Исследование II фазы монотерапии бевацизумабом, проводимое Группой гинекологической онкологии (GOG), продолжается, и во втором испытании будет изучаться комбинация бевацизумаба с ежедневным пероральным приемом низких доз циклофосфамида с использованием метрономного дозирования в надежде на то, что «чем меньше, тем лучше».

Бевацизумаб (rHumAb VEGF; Genentech, Inc., Калифорния), рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, направленное против VEGF, нейтрализует биологические свойства человеческого VEGF. Бевацизумаб, полученный из мышиного антитела A.4.6.1, содержит 93% каркасных областей IgG человека и 7% антигенсвязывающих областей мышиного происхождения, при этом гуманизация обеспечивает более длительный период полувыведения и меньшую иммуногенность.

На основании доклинических данных была начата программа фазы I/II с бевацизумабом. В начальную фазу I исследования было включено 25 пациентов с увеличением дозы (0,1–10,0 мг/кг в дни 0, 28, 35 и 42). Не наблюдалось токсичности 3 или 4 степени, непосредственно связанной с терапией. Отмечено три эпизода опухолевого кровотечения, в том числе кровоизлияние в ранее невыявленный метастаз в головной мозг. Токсичность 1 и 2 степени, возможно или вероятно связанная с лечением, включала астению, головную боль и тошноту. Полного или частичного ответа не наблюдалось, хотя у одного пациента с почечно-клеточным раком был достигнут смешанный ответ.

Материал, используемый в этом исследовании, НЕ является коммерчески доступным Avastin™ (Genentech, Inc.; Южный Сан-Франциско, Калифорния) и может отличаться от этого продукта.

Бевацизумаб продемонстрировал доклиническую и клиническую активность при колоректальном раке, и компания Genentech выбрала его в качестве заболевания для своих регистрационных исследований. На ASCO 2003 Hurwitz et al. сообщили о результатах исследования III фазы стандартного болюса иринотекан/5-ФУ/ЛВ (ИФЛ) плюс бевацизумаб (5 мг/кг). Впечатляющее преимущество в медиане выживаемости (20,3 месяца против 15,6 месяца [p=0,00003]) было зарегистрировано у 925 пациентов, получавших терапию первой линии иринотеканом, 5-фторурацилом, лейковорином для лечения метастатического колоректального рака. Только артериальная гипертензия 3-й степени (11%), легко управляемая пероральными препаратами, была явно увеличена в этом исследовании фазы III. Перфорация желудочно-кишечного тракта, хотя и редкая, но, возможно, наблюдалась чаще.

Важно отметить, что это была первая валидация фазы III антиангиогенного подхода к лечению рака человека. В настоящее время проводится еще несколько крупных испытаний III фазы бевацизумаба при метастатическом колоректальном раке. Они включают исследование первой линии стандартного 5-ФУ/ЛВ с бевацизумабом или без него у пациентов, которым не подходит терапия иринотеканом. Дальнейшее исследование фазы III будет оценивать режим FOLFOX с бевацизумабом или без него в качестве второй линии для пациентов, у которых предыдущая терапия иринотеканом плюс 5-ФУ оказалась неэффективной. Эти результаты помогут определить преимущества анти-VEGF-терапии.

Ожидаются другие исследования, в частности ECOG 4599, рандомизированное сравнение таксола и карбоплатина с бевацизумабом и без него у пациентов с немелкоклеточным раком легкого, в котором приняли участие более 600 пациентов.

Есть три причины исследовать длительное воздействие бевацизумаба. Во-первых, агент, индуцирующий апоптоз, считается цитотоксическим, и считается, что длительное воздействие необходимо для поддержания покоя опухоли. Во-вторых, исследования колоректального рака лечили пациентов до прогрессирования опухоли. Наконец, существует развивающаяся парадигма в лечении рака яичников. В настоящее время широко признано, что постоянная, а не прерывистая паллиативная химиотерапия приводит к улучшению качества жизни. Gynecologic Oncology Group недавно сообщила о провокационном рандомизированном контролируемом исследовании, которое подтвердило значительное и значительное улучшение выживаемости без прогрессирования (GOG 178), которая считается наиболее важной конечной точкой у пациенток с распространенным раком яичников. Кроме того, в доклинических исследованиях рака яичников модель рака яичников представляла убедительный аргумент в пользу длительного применения бевацизумаба. При инокуляции клеток карциномы яичников человека линии SKOV-3 в брюшную полость иммунодефицитных мышей опухоль приживалась через 7-10 дней. Блокирующее функцию антитело к VEGF, A4.6.1, значительно ингибировало рост подкожной опухоли SKOV-3 примерно в 20 раз по сравнению с контролем (P <0,05) и аналогичным образом в модели с внутрибрюшинным введением. Важно отметить, что в течение 2–3 недель после прекращения лечения А4.6.1 у эффективно леченных мышей развился тяжелый асцит, они стали кахектичными, и их пришлось умерщвлять, а последующая опухолевая нагрузка у этих животных варьировала от умеренной до высокой. Следует пояснить, что в исследовании на мышах использовали A4.6.1 мышиный предшественник бевацизумаба, но результаты можно экстраполировать на действие бевацизумаба.

ОБЗОР ДИЗАЙНА ИССЛЕДОВАНИЯ Дизайн исследования: Открытое исследование фазы II. Субъекты: пациенты с ранее не подвергавшимся химиотерапии эпителиальным раком яичников; или маточные, первичные перитонеальные и папиллярные серозные мюллеровы опухоли.

ХИМИОТЕРАПИЯ Карбоплатин и паклитаксел вводили одновременно с бевацизумабом после операции в течение 6–8 циклов каждые 21 день. Бевацизумаб будет исключен в первом цикле, сразу после операции и продолжен в течение одного года консолидирующей терапии.