Carboplatin Taxol Avastin i eggstokkreft (OVCA)

Eggstokkreft diagnostiseres hos omtrent 26 000 amerikanske kvinner hvert år, og er den ledende dødsårsaken fra gynekologisk kreft. Vanskelig å oppdage, sykdommen viser seg vanligvis bare når den er avansert. Eggstokkreft er blant de mest følsomme av solide svulster for kjemoterapi. Imidlertid vil flertallet av pasienter med eggstokkreft som oppnår en fullstendig remisjon med førstelinjeplatinabasert kjemoterapi til slutt utvikle tilbakevendende sykdom. Kombinasjonen av karboplatin og paklitaksel er standard førstelinjekombinasjon i USA.

Hos pasienter med avansert eggstokkreft gir karboplatin pluss paklitaksel mindre toksisitet, er lettere å administrere og er ikke dårligere sammenlignet med cisplatin pluss paklitaksel. Den randomiserte studien, GOG-158 bekreftet til slutt vedtakelsen av denne standarden med en forbedret toksisitetsprofil av kombinasjonen av cisplatin og paklitaksel, en dublett som tidligere hadde vist seg å ha en vesentlig bedre progresjonsfri og total overlevelsesfordel sammenlignet med cisplatin og cyklofosfamid. i avansert stadium epitelial eggstokkreft. Selv om karboplatin og paklitaksel i ikke-randomiserte studier var et mindre toksisk og svært aktivt kombinasjonsregime, var det fortsatt bekymring angående dets effekt hos pasienter med god prognose fullstendig resekert avansert sykdom.

I parallelle europeiske, multisenter, randomiserte studier, mellom januar 1996 og mars 2002, ble 802 pasienter med platinasensitiv eggstokkreft som fikk tilbakefall etter 6 måneders behandlingsfri, registrert fra 119 sykehus i fem land (ICON III). Pasientene ble tilfeldig tildelt paklitaksel pluss platina kjemoterapi eller konvensjonell platinabasert kjemoterapi. Overlevelseskurver viste en forskjell i favør av paklitaksel pluss platina (hazard ratio 0,82 [95 % KI 0,69-0,97], p=0,02), tilsvarende en absolutt forskjell i 2-års overlevelse på 7 % mellom paklitaksel og konvensjonelle behandlingsgruppene (57 vs 50 % [95 % KI for forskjell 1-12]), og median overlevelse på 5 måneder (29 vs 24 måneder [1-11]).

Siden hypotesen om å målrette angiogenese for å behandle kreft først ble beskrevet i 1971 av Judah Folkman, har det vært intens forskning på utviklingen av antiangiogene kreftterapier. Tumorer er avhengige av deres utvikling av en vaskulær forsyning. Nyere arbeid har vist at hvis celler allerede er transformert, kan angiogenese initieres med en tumormasse som omfatter så få som 100-300 celler.

VEGF-handlinger formidles gjennom binding til to reseptor-tyrosinkinaser, VEGF-R-1 (Flt-1) og VEGF-R-2 (KDR; hvis murine form er kjent som Flk-1). Aktivering av disse reseptorene av VEGF utløser fosforylering av en mengde proteiner som er aktive i signaltransduksjonskaskader. VEGF-genuttrykk oppreguleres av et bredt spekter av stimuli inkludert hypoksi, nitrogenoksid, østrogen, en rekke vekstfaktorer (f.eks. FGF-4, PDGF, TNF, TGF-b, EGF, IL-6, IL-1b, # 76) og vanlige genetiske hendelser assosiert med den ondartede fenotypen (tap av tumorsuppressorgener som p53 og aktivering av onkogener som ras, v-src og HER2/neu). Foruten store angiogene egenskaper, er VEGF et potent mitogen for vaskulært endotel, hemmer endotel apoptose og mobiliserer benmargsavledede endotelcelleforløpere. VEGF medierer også utskillelsen av enzymer involvert i nedbrytningen av ekstracellulær matrise, modulerer migrasjon, øker vaskulær permeabilitet, oppregulerer heksosetransport og induserer monocyttmigrasjon.

Ovariekreft skiller ut store mengder VEGF in vitro og in vivo, og VEGF ser ut til å spille en avgjørende rolle i angiogenese og tumorindusert immunsuppresjon hos pasienter med eggstokkreft. Faktisk har VEGF blitt bekreftet som en uavhengig prognostisk indikator ved multivariat analyse av overlevelse.

Angiogenese er avgjørende for utviklingen av eggstokkreft. VEGF er nært knyttet til normal ovariefunksjon og er nødvendig for utvikling av corpus luteum og modning av endometrium. Forhøyet VEGF-ekspresjon forekommer i alle stadier av eggstokkreft og er assosiert med dårlig prognose. Faktisk ser VEGF-nivåer ut til å være prognostisk viktige. I tillegg til sin rolle i eggstokkreft-assosiert angiogenese, er VEGF-overekspresjon direkte assosiert med produksjonen av ascitesvæske, en funksjon som sannsynligvis er relatert til dens evne til å indusere endotelial hyperpermeabilitet. I studier som overvåker VEGF etter tumorreseksjon, ser VEGF ut til å være en gyldig tumormarkør, etter en dramatisk nedgang etter operasjonen, stiger nivåene ved tilbakefall.

Det murine moderantistoffet til bevacizumab, A.4.6.1, viste lovende antitumoraktivitet i en subkutan SKOV-3 human eggstokkreft xenograft-modell. Interessant nok produserte A.4.6.1 i den intraperitoneale modellen av samme cellelinje kun delvis hemming av tumorvekst, men var assosiert med nesten fullstendig hemming av ascitesproduksjon. Disse dataene ga begrunnelsen for evaluering av bevacizumab ved eggstokkreft. En Gynecologic Oncology Group (GOG) fase II-studie av bevacizumab monoterapi pågår, og en andre studie vil undersøke kombinasjonen av bevacizumab med daglig, lavdose, oral cyklofosfamid, ved bruk av metronomisk dosering i håp om at "less is more".

Bevacizumab (rHumAb VEGF; Genentech, Inc., CA), et rekombinant humanisert monoklonalt antistoff rettet mot VEGF, og nøytraliserer de biologiske egenskapene til human VEGF. Bevacizumab, avledet fra det murine antistoffet A.4.6.1, omfatter 93 % humane IgG-rammeverk og 7 % murine-avledede antigenbindende regioner, humaniseringen gir lengre halveringstid og mindre immunogenisitet.

Basert på prekliniske data ble et fase I/II-program med bevacizumab igangsatt. Den første fase I-studien inkluderte 25 pasienter på en doseeskaleringsmåte (0,1-10,0 mg/kg på dag 0, 28, 35 og 42). Ingen grad 3 eller 4 toksisitet ble sett som var direkte knyttet til terapi. Det var tre episoder med tumorrelatert blødning, inkludert en blødning i en tidligere uoppdaget cerebral metastase. Grad 1 og 2 toksisiteter, muligens eller sannsynligvis relatert til behandling, inkluderte asteni, hodepine og kvalme. Det var ingen fullstendig eller delvis respons sett, selv om en pasient med nyrecellekarsinom oppnådde en blandet respons.

Materialbruken i denne studien er IKKE kommersielt tilgjengelig Avastin™ (Genentech, Inc.; South San Francisco, CA), og kan avvike fra det produktet.

Bevacizumab viste preklinisk og klinisk aktivitet i tykktarmskreft og Genentech valgte dette som sykdommen for sine registreringsstudier. På ASCO 2003 rapporterte Hurwitz et al resultatene av deres fase III-studie av standard bolus irinotecan/5-FU/LV (IFL) pluss bevacizumab (5 mg/kg). En imponerende median overlevelsesfordel (20,3 måneder vs. 15,6 måneder [p=0,00003]) ble rapportert hos 925 pasienter som fikk førstelinjebehandling med irinotekan, 5-fluorouracil, leukovorinbehandling for metastatisk kolorektal kreft. Bare grad 3 hypertensjon (11 %), lett behandlet med orale medisiner, ble tydelig økt i denne fase III-studien. Gastrointestinal perforasjon, selv om det er sjelden, ble muligens sett oftere.

Viktigere, dette var den første fase III-valideringen av en antiangiogene tilnærming for behandling av kreft hos mennesker. Flere store fase III-studier av bevacizumab ved metastatisk tykktarmskreft er i gang. Disse inkluderer en førstelinjestudie av standard 5-FU/LV med eller uten bevacizumab hos pasienter som ikke er egnet for irinotekanbehandling. En ytterligere fase III-studie vil vurdere FOLFOX-regimet med eller uten bevacizumab i andrelinjeinnstillingen for pasienter som har sviktet tidligere behandling med irinotekan pluss 5-FU. Disse resultatene vil bidra til å definere fordelen med anti-VEGF-terapi.

Andre studier er avventet, spesielt ECOG 4599, en randomisert sammenligning av Taxol og karboplatin med og uten bevacizumab, hos pasienter med ikke-småcellet lungekreft har fullført opptjening med over 600 pasienter.

Det er tre grunner til å undersøke langvarig eksponering for bevacizumab. For det første anses midlet, mens det induserer apoptose, som en cytotoksisk og langvarig eksponering antas å være nødvendig for å opprettholde svulstdvale. For det andre, studiene i tykktarmskreft behandlet pasienter inntil tumorprogresjon. Til slutt er det et paradigme i utvikling i behandlingen av eggstokkreft. Det er nå allment akseptert at kontinuerlig snarere enn intermitterende palliativ kjemoterapi gir bedre livskvalitet. Gynecologic Oncology Group har nylig rapportert en provoserende randomisert kontrollert studie som bekreftet en betydelig og stor forbedring i progresjonsfri overlevelse (GOG 178), ansett som det viktigste endepunktet hos pasienter med avansert eggstokkreft. Videre, i de prekliniske studiene av eggstokkreft, presenterte eggstokkreftmodellen et overbevisende argument for forlenget administrering av bevacizumab. Etter å ha inokulert den humane ovariekarsinomcellelinjen SKOV-3 i peritonealhulen til immundefekte mus, ble tumor podet inn i løpet av 7 til 10 dager. Det funksjonsblokkerende VEGF-antistoffet, A4.6.1, hemmet signifikant subkutan SKOV-3-tumorvekst omtrent 20 ganger sammenlignet med kontroller (P < 0,05), og tilsvarende i den intraperitoneale modellen. Viktigere, innen 2 til 3 uker etter opphør av A4.6.1-behandling, utviklet effektivt behandlede mus alvorlig ascites, ble kakektiske og måtte avlives, og påfølgende tumorbelastning hos disse dyrene varierte fra moderat til høy. Det bør presiseres at den murine studien brukte A4.6.1, den murine forløperen til bevacizumab, men at resultatene kan ekstrapoleres til virkningene til bevacizumab.

OVERSIKT OVER PRØVEDESIGN Studiedesign: Open label fase II studie. Forsøkspersoner: Pasienter med kjemoterapi naiv epitelial eggstokkreft; eller fallopian, primære peritoneale og papillære serøse mullerian-svulster.

KJEMOTERAPI Karboplatin og paklitaksel administrert samtidig med bevacizumab etter operasjon i 6-8 sykluser hver 21 dager. Bevacizumab vil utelates i første syklus, umiddelbart postoperativt og fortsettes i ett år med konsolideringsterapi.