Carboplatine Taxol Avastin dans le cancer de l'ovaire (OVCA)

Le cancer de l'ovaire est diagnostiqué chez environ 26 000 femmes américaines chaque année et est la principale cause de décès par cancers gynécologiques. Difficile à détecter, la maladie ne se présente généralement qu'à un stade avancé. Le cancer de l'ovaire est l'une des tumeurs solides les plus sensibles à la chimiothérapie. Cependant, la majorité des patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire qui obtiennent une rémission complète avec une chimiothérapie à base de platine de première ligne développeront finalement une maladie récurrente. La combinaison de carboplatine et de paclitaxel est la combinaison standard de première intention aux États-Unis.

Chez les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire avancé, le carboplatine plus paclitaxel entraîne moins de toxicité, est plus facile à administrer et n'est pas inférieur par rapport au cisplatine plus paclitaxel. L'essai randomisé GOG-158 a finalement confirmé l'adoption de cette norme avec un profil de toxicité amélioré de la combinaison de cisplatine et de paclitaxel, un doublet dont il avait été précédemment démontré qu'il présentait un avantage de survie sans progression et global nettement meilleur par rapport au cisplatine et au cyclophosphamide. dans le cancer épithélial de l'ovaire à un stade avancé. Bien que dans les essais non randomisés, le carboplatine et le paclitaxel constituaient un schéma d'association moins toxique et hautement actif, des inquiétudes subsistaient quant à son efficacité chez les patients présentant un bon pronostic et une maladie avancée complètement réséquée.

Dans des essais randomisés multicentriques européens parallèles, entre janvier 1996 et mars 2002, 802 patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire sensible au platine en rechute après 6 mois sans traitement ont été recrutées dans 119 hôpitaux de cinq pays (ICON III). Les patients ont été assignés au hasard paclitaxel plus chimiothérapie à base de platine ou chimiothérapie conventionnelle à base de platine. Les courbes de survie ont montré une différence en faveur du paclitaxel plus platine (risque relatif 0,82 [IC 95 % 0,69-0,97], p=0,02), correspondant à une différence absolue de survie à 2 ans de 7 % entre les groupes paclitaxel et traitement conventionnel (57 vs 50 % [IC à 95 % pour la différence 1-12]), et une médiane de survie de 5 mois (29 contre 24 mois [1-11]).

Depuis que l'hypothèse du ciblage de l'angiogenèse pour traiter le cancer a été décrite pour la première fois en 1971 par Judah Folkman, des recherches intenses ont été menées sur le développement de thérapies anticancéreuses anti-angiogéniques. Les tumeurs dépendent de leur développement d'un apport vasculaire. Des travaux récents ont montré que, si les cellules sont déjà transformées, l'angiogenèse peut être initiée avec une masse tumorale comprenant aussi peu que 100 à 300 cellules.

Les actions du VEGF sont médiées par la liaison à deux récepteurs tyrosine kinases, VEGF-R-1 (Flt-1) et VEGF-R-2 (KDR ; dont la forme murine est connue sous le nom de Flk-1). L'activation de ces récepteurs par le VEGF déclenche la phosphorylation d'une multitude de protéines actives dans les cascades de transduction du signal. L'expression du gène VEGF est régulée positivement par un large éventail de stimuli, y compris l'hypoxie, l'oxyde nitrique, les œstrogènes, une variété de facteurs de croissance (par exemple, FGF-4, PDGF, TNF, TGF-b, EGF, IL-6, IL-1b, # 76) et des événements génétiques courants associés au phénotype malin (perte de gènes suppresseurs de tumeurs tels que p53 et activation d'oncogènes tels que ras, v-src et HER2/neu). Outre les principales propriétés angiogéniques, le VEGF est un puissant mitogène pour l'endothélium vasculaire, inhibe l'apoptose endothéliale et mobilise les précurseurs des cellules endothéliales dérivées de la moelle osseuse. Le VEGF assure également la médiation de la sécrétion d'enzymes impliquées dans la dégradation de la matrice extracellulaire, module la migration, augmente la perméabilité vasculaire, régule à la hausse le transport des hexoses et induit la migration des monocytes.

Les cancers de l'ovaire sécrètent de grandes quantités de VEGF in vitro et in vivo, et le VEGF semble jouer un rôle crucial dans l'angiogenèse et l'immunosuppression induite par la tumeur chez les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire. En effet, le VEGF a été confirmé comme indicateur pronostique indépendant par analyse multivariée de la survie.

L'angiogenèse est cruciale dans le développement du cancer de l'ovaire. Le VEGF est étroitement lié à la fonction ovarienne normale et est nécessaire au développement du corps jaune et à la maturation de l'endomètre. Une expression élevée du VEGF se produit à tous les stades du cancer de l'ovaire et est associée à un mauvais pronostic. En fait, les taux de VEGF semblent avoir une importance pronostique. En plus de son rôle dans l'angiogenèse associée au cancer de l'ovaire, la surexpression du VEGF est directement associée à la production de liquide d'ascite, une caractéristique probablement liée à sa capacité à induire une hyperperméabilité endothéliale. Dans les études surveillant le VEGF après résection tumorale, le VEGF semble être un marqueur tumoral valide, après une baisse spectaculaire après la chirurgie, les niveaux augmentent à la récidive.

L'anticorps murin parent du bevacizumab, A.4.6.1, a démontré une activité antitumorale prometteuse dans un modèle de xénogreffe de cancer de l'ovaire humain sous-cutané SKOV-3. Fait intéressant, dans le modèle intrapéritonéal de la même lignée cellulaire, A.4.6.1 n'a produit qu'une inhibition partielle de la croissance tumorale, mais a été associée à une inhibition presque complète de la production d'ascite. Ces données ont fourni la justification de l'évaluation du bevacizumab dans le cancer de l'ovaire. Une étude de phase II du Gynecologic Oncology Group (GOG) sur la monothérapie au bévacizumab est en cours, et un deuxième essai examinera la combinaison du bévacizumab avec du cyclophosphamide oral à faible dose, en utilisant un dosage métronomique dans l'espoir que "moins c'est plus".

Bevacizumab (rHumAb VEGF ; Genentech, Inc., CA), un anticorps monoclonal humanisé recombinant dirigé contre le VEGF, et neutralise les propriétés biologiques du VEGF humain. Le bevacizumab, dérivé de l'anticorps murin A.4.6.1, comprend 93 % d'ossatures d'IgG humaines et 7 % de régions de liaison à l'antigène dérivées de souris, l'humanisation offrant une demi-vie plus longue et une immunogénicité moindre.

Sur la base des données précliniques, un programme de phase I/II avec bevacizumab a été initié. L'essai initial de phase I a recruté 25 patients selon un mode d'escalade de dose (0,1 à 10,0 mg/kg les jours 0, 28, 35 et 42). Aucune toxicité de grade 3 ou 4 directement attribuable au traitement n'a été observée. Il y a eu trois épisodes de saignement lié à la tumeur, y compris une hémorragie dans une métastase cérébrale non détectée auparavant. Les toxicités de grade 1 et 2, éventuellement ou probablement liées au traitement, comprenaient l'asthénie, les céphalées et les nausées. Aucune réponse complète ou partielle n'a été observée, bien qu'un patient atteint d'un carcinome à cellules rénales ait obtenu une réponse mitigée.

Le matériau utilisé dans cette étude n'est PAS disponible dans le commerce Avastin™ (Genentech, Inc. ; South San Francisco, CA), et peut différer de ce produit.

Le bevacizumab a démontré une activité préclinique et clinique dans le cancer colorectal et Genentech l'a choisi comme maladie pour ses études d'enregistrement. Lors de l'ASCO 2003, Hurwitz et al ont rapporté les résultats de leur étude de phase III sur un bolus standard d'irinotécan/5-FU/LV (IFL) plus bevacizumab (5 mg/kg). Un avantage impressionnant en termes de survie médiane (20,3 mois contre 15,6 mois [p=0,00003]) a été rapporté chez 925 patients recevant un traitement de première intention par l'irinotécan, le 5-fluorouracile et la leucovorine pour un cancer colorectal métastatique. Seule l'hypertension de grade 3 (11 %), facilement maîtrisable par des médicaments oraux, était nettement augmentée dans cette étude de phase III. La perforation gastro-intestinale, bien que rare, a peut-être été observée plus fréquemment.

Fait important, il s'agissait de la première validation de phase III d'une approche anti-angiogénique pour le traitement du cancer humain. Plusieurs autres grands essais de phase III du bevacizumab dans le cancer colorectal métastatique sont en cours. Celles-ci incluent une étude de première intention sur le 5-FU/LV standard avec ou sans bevacizumab chez des patients qui ne sont pas appropriés pour un traitement par l'irinotécan. Une autre étude de phase III évaluera le régime FOLFOX avec ou sans bevacizumab dans le cadre d'un traitement de deuxième ligne pour les patients en échec d'un traitement antérieur par irinotécan plus 5-FU. Ces résultats permettront de définir le bénéfice d'un traitement anti-VEGF.

D'autres études sont attendues, notamment l'ECOG 4599 une comparaison randomisée du Taxol et du carboplatine avec et sans bevacizumab, chez des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules a complété le recrutement avec plus de 600 patients.

Il y a trois raisons d'étudier l'exposition prolongée au bevacizumab. Premièrement, l'agent, tout en induisant l'apoptose, est considéré comme un cytotoxique et une exposition prolongée est considérée comme nécessaire pour maintenir la dormance de la tumeur. Deuxièmement, les études sur le cancer colorectal ont traité des patients jusqu'à progression tumorale. Enfin, il existe un paradigme en évolution dans le traitement du cancer de l'ovaire. Il est maintenant largement admis que la chimiothérapie palliative continue plutôt qu'intermittente se traduit par une meilleure qualité de vie. Le groupe d'oncologie gynécologique a récemment rapporté un essai contrôlé randomisé provocateur qui a confirmé une amélioration significative et importante de la survie sans progression (GOG 178), considérée comme le critère d'évaluation le plus important chez les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire avancé. De plus, dans les études précliniques sur le cancer de l'ovaire, le modèle du cancer de l'ovaire a présenté un argument convaincant en faveur de l'administration prolongée de bevacizumab. Après avoir inoculé la lignée cellulaire de carcinome ovarien humain SKOV-3 dans la cavité péritonéale de souris immunodéficientes, tumeur greffée en 7 à 10 jours. L'anticorps VEGF bloquant la fonction, A4.6.1, a inhibé de manière significative la croissance tumorale sous-cutanée SKOV-3 d'environ 20 fois par rapport aux témoins (P < 0,05), et de manière similaire dans le modèle intrapéritonéal. Il est important de noter que dans les 2 à 3 semaines suivant l'arrêt du traitement A4.6.1, les souris traitées efficacement ont développé une ascite sévère, sont devenues cachectiques et ont dû être tuées, et la charge tumorale ultérieure chez ces animaux variait de modérée à élevée. Il convient de préciser que l'étude murine a utilisé A4.6.1 le précurseur murin du bevacizumab, mais que les résultats peuvent être extrapolés aux actions du bevacizumab.

APERÇU DE LA CONCEPTION DE L'ESSAI Conception de l'étude : étude ouverte de phase II. Sujets : patientes atteintes d'un cancer épithélial de l'ovaire n'ayant jamais reçu de chimiothérapie ; ou tumeurs mullériennes séreuses péritonéales primitives et papillaires .

CHIMIOTHÉRAPIE Carboplatine et paclitaxel administrés en même temps que le bevacizumab après la chirurgie pendant 6 à 8 cycles tous les 21 jours. Le bevacizumab sera omis dans le premier cycle, immédiatement après l'opération et poursuivi pendant un an de traitement de consolidation.