Carboplatine Taxol Avastin bij eierstokkanker (OVCA)

Eierstokkanker wordt elk jaar bij ongeveer 26.000 Amerikaanse vrouwen gediagnosticeerd en is de belangrijkste doodsoorzaak door gynaecologische kankers. Moeilijk te detecteren, de ziekte presenteert zich meestal alleen in een gevorderd stadium. Eierstokkanker is een van de meest gevoelige solide tumoren voor chemotherapie. Echter, de meerderheid van de patiënten met eierstokkanker die een volledige remissie bereiken met eerstelijns chemotherapie op basis van platina, zal uiteindelijk terugkerende ziekte ontwikkelen. De combinatie van carboplatine en paclitaxel is de standaard eerstelijnscombinatie in de VS.

Bij patiënten met gevorderde eierstokkanker leidt carboplatine plus paclitaxel tot minder toxiciteit, is gemakkelijker toe te dienen en is niet minderwaardig in vergelijking met cisplatine plus paclitaxel. De gerandomiseerde trial, GOG-158, bevestigde uiteindelijk de acceptatie van deze standaard met een verbeterd toxiciteitsprofiel van de combinatie van cisplatine en paclitaxel, een doublet waarvan eerder was aangetoond dat het een aanzienlijk beter progressievrij en algemeen overlevingsvoordeel heeft in vergelijking met cisplatine en cyclofosfamide bij epitheliale eierstokkanker in een gevorderd stadium. Hoewel carboplatine en paclitaxel in niet-gerandomiseerde onderzoeken een minder toxisch en zeer actief combinatieregime waren, bleef er bezorgdheid over de werkzaamheid ervan bij patiënten met een goede prognose bij volledig gereseceerde gevorderde ziekte.

In parallelle Europese, multicentrische, gerandomiseerde onderzoeken, tussen januari 1996 en maart 2002, werden 802 patiënten met platinagevoelige eierstokkanker die terugvielen na 6 maanden behandelingsvrij te zijn opgenomen uit 119 ziekenhuizen in vijf landen (ICON III). Patiënten werden willekeurig paclitaxel plus platinachemotherapie of conventionele op platina gebaseerde chemotherapie toegewezen. Overlevingscurves lieten een verschil zien in het voordeel van paclitaxel plus platina (hazard ratio 0,82 [95% CI 0,69-0,97], p=0,02), overeenkomend met een absoluut verschil in 2-jaarsoverleving van 7% tussen de paclitaxel- en de conventionele behandelingsgroep (57 vs. 50% [95% BI voor verschil 1-12]), en een mediane overleving van 5 maanden (29 versus 24 maanden [1-11]).

Sinds de hypothese van het richten op angiogenese om kanker te behandelen voor het eerst werd beschreven in 1971 door Judah Folkman, is er intensief onderzoek gedaan naar de ontwikkeling van anti-angiogene kankertherapieën. Tumoren zijn afhankelijk van hun ontwikkeling van een vasculaire toevoer. Recent werk heeft aangetoond dat, als cellen al zijn getransformeerd, angiogenese kan worden geïnitieerd met een tumormassa die niet meer dan 100-300 cellen omvat.

VEGF-acties worden gemedieerd door binding aan twee receptortyrosinekinasen, VEGF-R-1 (Flt-1) en VEGF-R-2 (KDR; waarvan de muriene vorm bekend staat als Flk-1). Activering van deze receptoren door VEGF triggert de fosforylering van een groot aantal eiwitten die actief zijn in signaaltransductiecascades. VEGF-genexpressie wordt opgereguleerd door een breed scala aan stimuli, waaronder hypoxie, stikstofmonoxide, oestrogeen, een verscheidenheid aan groeifactoren (bijv. FGF-4, PDGF, TNF, TGF-b, EGF, IL-6, IL-1b, # 76) en veel voorkomende genetische gebeurtenissen geassocieerd met het kwaadaardige fenotype (verlies van tumorsuppressorgenen zoals p53 en activering van oncogenen zoals ras, v-src en HER2/neu). Naast belangrijke angiogene eigenschappen is VEGF een krachtig mitogeen voor vasculair endotheel, remt het endotheliale apoptose en mobiliseert het beenmerg-afgeleide endotheelcelvoorlopers. VEGF bemiddelt ook de secretie van enzymen die betrokken zijn bij de afbraak van extracellulaire matrix, moduleert migratie, verhoogt vasculaire permeabiliteit, reguleert hexosetransport en induceert monocytmigratie.

Eierstokkankers scheiden in vitro en in vivo grote hoeveelheden VEGF uit, en VEGF lijkt een cruciale rol te spelen bij angiogenese en tumor-geïnduceerde immunosuppressie bij patiënten met eierstokkanker. VEGF is inderdaad bevestigd als een onafhankelijke prognostische indicator door multivariate overlevingsanalyse.

Angiogenese is cruciaal bij de ontwikkeling van eierstokkanker. VEGF is nauw verbonden met de normale functie van de eierstokken en is vereist voor de ontwikkeling van het corpus luteum en de rijping van het endometrium. Verhoogde VEGF-expressie komt voor in alle stadia van eierstokkanker en wordt in verband gebracht met een slechte prognose. In feite lijken VEGF-niveaus prognostisch belangrijk te zijn. Naast zijn rol in met eierstokkanker geassocieerde angiogenese, is overexpressie van VEGF direct geassocieerd met de productie van ascitesvloeistof, een kenmerk dat waarschijnlijk verband houdt met zijn vermogen om endotheliale hyperpermeabiliteit te induceren. In studies die VEGF monitoren na tumorresectie, lijkt VEGF een geldige tumormarker te zijn, na een dramatische achteruitgang na een operatie, stijgen de niveaus bij recidief.

Het oorspronkelijke muriene antilichaam van bevacizumab, A.4.6.1, vertoonde veelbelovende antitumoractiviteit in een subcutaan SKOV-3 xenotransplantaatmodel voor menselijke eierstokkanker. Interessant is dat A.4.6.1 in het intraperitoneale model van dezelfde cellijn slechts een gedeeltelijke remming van de tumorgroei veroorzaakte, maar geassocieerd was met een bijna volledige remming van de productie van ascites. Deze gegevens vormden de grondgedachte voor de evaluatie van bevacizumab bij eierstokkanker. Een fase II-studie van de Gynecologic Oncology Group (GOG) naar bevacizumab-monotherapie is aan de gang, en een tweede studie zal de combinatie van bevacizumab met dagelijkse, laaggedoseerde, orale cyclofosfamide onderzoeken, met behulp van metronomische dosering in de hoop dat 'less is more'.

Bevacizumab (rHumAb VEGF; Genentech, Inc., CA), een recombinant gehumaniseerd monoklonaal antilichaam gericht tegen VEGF, en neutraliseert de biologische eigenschappen van menselijk VEGF. Bevacizumab, afgeleid van het muriene antilichaam A.4.6.1, omvat 93% humane IgG-raamwerken en 7% van muizen afgeleide antigeenbindende regio's, waarbij de humanisering zorgt voor een langere halfwaardetijd en minder immunogeniciteit.

Op basis van preklinische gegevens werd een fase I/II-programma met bevacizumab gestart. Aan de initiële fase I-studie namen 25 patiënten deel volgens een dosis-escalatiemethode (0,1-10,0 mg/kg op dag 0, 28, 35 en 42). Er werd geen graad 3 of 4 toxiciteit gezien die direct toe te schrijven was aan de therapie. Er waren drie episoden van tumorgerelateerde bloedingen, waaronder een bloeding in een voorheen onopgemerkte hersenmetastase. Graad 1 en 2 toxiciteiten, mogelijk of waarschijnlijk gerelateerd aan de behandeling, omvatten asthenie, hoofdpijn en misselijkheid. Er werden geen volledige of gedeeltelijke reacties waargenomen, hoewel één patiënt met niercelcarcinoom een ​​gemengde reactie bereikte.

Het materiaalgebruik in deze studie is NIET in de handel verkrijgbaar Avastin™ (Genentech, Inc.; South San Francisco, CA), en kan afwijken van dat product.

Bevacizumab vertoonde preklinische en klinische activiteit bij colorectale kanker en Genentech koos dit als de ziekte voor hun registratiestudies. Op ASCO 2003 rapporteerden Hurwitz et al de resultaten van hun fase III studie van standaard bolus irinotecan/5-FU/LV (IFL) plus bevacizumab (5 mg/kg). Een indrukwekkend mediane overlevingsvoordeel (20,3 maanden vs. 15,6 maanden [p=0,00003]) werd gemeld bij 925 patiënten die eerstelijnsbehandeling kregen met irinotecan, 5-fluorouracil, leucovorine voor gemetastaseerde colorectale kanker. Alleen graad 3 hypertensie (11%), gemakkelijk te behandelen met orale medicatie, was duidelijk verhoogd in deze fase III studie. Gastro-intestinale perforatie, hoewel zeldzaam, werd mogelijk vaker gezien.

Belangrijk is dat dit de eerste fase III-validering was van een anti-angiogene benadering voor de behandeling van kanker bij de mens. Verschillende verdere, grote fase III-onderzoeken met bevacizumab bij gemetastaseerde colorectale kanker zijn aan de gang. Deze omvatten een eerstelijnsstudie van standaard 5-FU/LV met of zonder bevacizumab bij patiënten voor wie behandeling met irinotecan niet geschikt is. In een verdere fase III-studie zal het FOLFOX-regime met of zonder bevacizumab in de tweedelijnssetting worden beoordeeld voor patiënten bij wie eerdere behandeling met irinotecan plus 5-FU niet is aangeslagen. Deze resultaten zullen helpen om het voordeel van anti-VEGF-therapie te bepalen.

Er wordt gewacht op andere studies, met name ECOG 4599, een gerandomiseerde vergelijking van taxol en carboplatine met en zonder bevacizumab, bij patiënten met niet-kleincellige longkanker, is met meer dan 600 patiënten voltooid.

Er zijn drie redenen om langdurige blootstelling aan bevacizumab te onderzoeken. Ten eerste wordt het middel, terwijl het apoptose induceert, beschouwd als een cytotoxisch middel en wordt verondersteld dat langdurige blootstelling noodzakelijk is om de tumorrust te behouden. Ten tweede werden de studies bij patiënten met colorectale kanker behandeld tot aan progressie van de tumor. Ten slotte is er een evoluerend paradigma in de behandeling van eierstokkanker. Het is nu algemeen aanvaard dat continue in plaats van intermitterende palliatieve chemotherapie zich vertaalt in een betere kwaliteit van leven. De Gynecologic Oncology Group heeft onlangs een provocerende gerandomiseerde gecontroleerde studie gerapporteerd die een significante en grote verbetering in progressievrije overleving bevestigde (GOG 178), beschouwd als het belangrijkste eindpunt bij patiënten met gevorderde eierstokkanker. Bovendien presenteerde het eierstokkankermodel in de preklinische onderzoeken naar eierstokkanker een overtuigend argument voor langdurige toediening van bevacizumab. Nadat de menselijke ovariumcarcinoomcellijn SKOV-3 was geïnoculeerd in de peritoneale holte van immunodeficiënte muizen, werd de tumor in 7 tot 10 dagen geënt. Het functieblokkerende VEGF-antilichaam, A4.6.1, remde subcutane SKOV-3-tumorgroei significant ongeveer 20-voudig vergeleken met controles (P < 0,05), en vergelijkbaar in het intraperitoneale model. Belangrijk is dat effectief behandelde muizen binnen 2 tot 3 weken na stopzetting van de A4.6.1-behandeling ernstige ascites ontwikkelden, cachectisch werden en moesten worden gedood, en de daaropvolgende tumorbelasting bij deze dieren varieerde van matig tot hoog. Er moet worden verduidelijkt dat in het muizenonderzoek gebruik werd gemaakt van A4.6.1, de muizenvoorloper van bevacizumab, maar dat de resultaten kunnen worden geëxtrapoleerd naar de werking van bevacizumab.

OVERZICHT PROEFOPZET Onderzoeksopzet: Open label fase II-onderzoek. Onderwerpen: Patiënten met chemotherapie-naïeve epitheliale eierstokkanker; of eileiders, primaire peritoneale en papillaire sereuze Mulleriaanse tumoren.

CHEMOTHERAPIE Carboplatine en paclitaxel gelijktijdig toegediend met bevacizumab na een operatie gedurende 6-8 cycli elke 21 dagen. Bevacizumab wordt weggelaten in de eerste cyclus, onmiddellijk na de operatie en wordt voortgezet gedurende een jaar consolidatietherapie.