Karboplatina Taxol Avastin u rakoviny vaječníků (OVCA)

Rakovina vaječníků je každoročně diagnostikována u přibližně 26 000 amerických žen a je hlavní příčinou úmrtí na gynekologické rakoviny. Obtížně zjistitelné onemocnění se obvykle projevuje pouze v pokročilém stádiu. Rakovina vaječníků patří mezi nejcitlivější solidní nádory na chemoterapii. U většiny pacientek s rakovinou vaječníků, které dosáhnou kompletní remise chemoterapií první linie na bázi platiny, se však nakonec vyvine recidivující onemocnění. Kombinace karboplatiny a paklitaxelu je standardní kombinací první linie v USA.

U pacientek s pokročilým karcinomem vaječníků vede karboplatina plus paklitaxel k menší toxicitě, snadněji se podává a není horší než cisplatina plus paklitaxel. Randomizovaná studie GOG-158 nakonec potvrdila přijetí tohoto standardu se zlepšeným profilem toxicity kombinace cisplatiny a paclitaxelu, dubletu, u kterého bylo dříve prokázáno, že má podstatně lepší výhodu bez progrese a celkového přežití ve srovnání s cisplatinou a cyklofosfamidem. u pokročilého stádia epiteliálního karcinomu vaječníků. Ačkoli v nerandomizovaných studiích byly karboplatina a paklitaxel méně toxickým a vysoce aktivním kombinovaným režimem, přetrvávaly obavy ohledně jeho účinnosti u pacientů s dobrou prognózou kompletně resekovaného pokročilého onemocnění.

V paralelních evropských, multicentrických, randomizovaných studiích mezi lednem 1996 a březnem 2002 bylo zařazeno 802 pacientek s recidivou rakoviny vaječníků citlivým na platinu po 6 měsících bez léčby ze 119 nemocnic v pěti zemích (ICON III). Pacientům byla náhodně přidělena chemoterapie paclitaxel plus platina nebo konvenční chemoterapie na bázi platiny. Křivky přežití prokázaly rozdíl ve prospěch paclitaxelu plus platiny (poměr rizika 0,82 [95% CI 0,69-0,97], p=0,02), což odpovídá absolutnímu rozdílu ve dvouletém přežití 7 % mezi skupinami léčenými paklitaxelem a konvenční léčbou (57 vs 50 % [95% CI pro rozdíl 1–12]) a mediánu přežití 5 měsíců (29 oproti 24 měsícům [1-11]).

Od doby, kdy byla hypotéza cílení angiogeneze k léčbě rakoviny poprvé popsána v roce 1971 Judah Folkmanem, probíhal intenzivní výzkum vývoje antiangiogenních terapií rakoviny. Nádory jsou závislé na jejich rozvoji cévního zásobení. Nedávná práce ukázala, že pokud jsou buňky již transformovány, angiogeneze může být zahájena s nádorovou hmotou obsahující pouze 100-300 buněk.

Účinky VEGF jsou zprostředkovány vazbou na dvě receptorové tyrosin kinázy, VEGF-R-1 (Flt-1) a VEGF-R-2 (KDR; jejíž myší forma je známá jako Flk-1). Aktivace těchto receptorů pomocí VEGF spouští fosforylaci velkého množství proteinů, které jsou aktivní v kaskádách přenosu signálu. Exprese genu VEGF je upregulována širokou škálou stimulů, včetně hypoxie, oxidu dusnatého, estrogenu, různých růstových faktorů (např. FGF-4, PDGF, TNF, TGF-b, EGF, IL-6, IL-1b, # 76) a běžné genetické události spojené s maligním fenotypem (ztráta tumor supresorových genů, jako je p53 a aktivace onkogenů, jako je ras, v-src a HER2/neu). Kromě hlavních angiogenních vlastností je VEGF silným mitogenem pro vaskulární endotel, inhibuje apoptózu endotelu a mobilizuje prekurzory endoteliálních buněk pocházejících z kostní dřeně. VEGF také zprostředkovává sekreci enzymů zapojených do degradace extracelulární matrix, moduluje migraci, zvyšuje vaskulární permeabilitu, upreguluje transport hexózy a indukuje migraci monocytů.

Rakoviny vaječníků vylučují velká množství VEGF in vitro a in vivo a zdá se, že VEGF hraje klíčovou roli v angiogenezi a nádorem indukované imunosupresi u pacientek s rakovinou vaječníků. VEGF byl skutečně potvrzen jako nezávislý prognostický indikátor multivariační analýzou přežití.

Angiogeneze je klíčová ve vývoji rakoviny vaječníků. VEGF je úzce spojen s normální funkcí vaječníků a je nezbytný pro vývoj žlutého tělíska a zrání endometria. Zvýšená exprese VEGF se vyskytuje ve všech stádiích rakoviny vaječníků a je spojena se špatnou prognózou. Ve skutečnosti se zdá, že hladiny VEGF jsou prognosticky důležité. Kromě své role v angiogenezi spojené s rakovinou vaječníků je nadměrná exprese VEGF přímo spojena s produkcí ascitické tekutiny, což je rys pravděpodobně související s její schopností indukovat endoteliální hyperpermeabilitu. Ve studiích sledujících VEGF po resekci nádoru se VEGF zdá být platným nádorovým markerem, po dramatickém poklesu po operaci se hladiny zvyšují při recidivě.

Rodičovská myší protilátka bevacizumab, A.4.6.1, prokázala slibnou protinádorovou aktivitu v modelu subkutánního xenograftu lidského karcinomu vaječníků SKOV-3. Je zajímavé, že v intraperitoneálním modelu stejné buněčné linie A.4.6.1 produkovala pouze částečnou inhibici růstu nádoru, ale byla spojena s téměř úplnou inhibicí produkce ascitu. Tato data poskytla zdůvodnění pro hodnocení bevacizumabu u rakoviny vaječníků. Probíhá studie II. fáze studie Gynecologic Oncology Group (GOG) bevacizumabu v monoterapii a druhá studie bude zkoumat kombinaci bevacizumabu s denním podáváním nízkých dávek perorálního cyklofosfamidu za použití metronomického dávkování v naději, že „méně je více“.

Bevacizumab (rHumAb VEGF; Genentech, Inc., CA), rekombinantní humanizovaná monoklonální protilátka zaměřená na VEGF, a neutralizuje biologické vlastnosti lidského VEGF. Bevacizumab, odvozený z myší protilátky A.4.6.1, obsahuje 93 % lidských IgG rámců a 7 % myších antigen-vazebných oblastí, humanizace poskytuje delší poločas a menší imunogenicitu.

Na základě preklinických dat byl zahájen program fáze I/II s bevacizumabem. Do počáteční studie fáze I bylo zařazeno 25 pacientů způsobem eskalace dávky (0,1-10,0 mg/kg ve dnech 0, 28, 35 a 42). Nebyla pozorována žádná toxicita stupně 3 nebo 4, která by byla přímo přisuzována terapii. Došlo ke třem epizodám krvácení souvisejícího s nádorem, včetně krvácení do dříve nezjištěné mozkové metastázy. Toxicita 1. a 2. stupně, možná nebo pravděpodobně související s léčbou, zahrnovala astenie, bolest hlavy a nevolnost. Nebyly pozorovány žádné úplné nebo částečné odpovědi, ačkoli jeden pacient s karcinomem ledviny dosáhl smíšené odpovědi.

Materiál použitý v této studii NENÍ komerčně dostupný Avastin™ (Genentech, Inc.; South San Francisco, CA) a může se od tohoto produktu lišit.

Bevacizumab prokázal preklinickou a klinickou aktivitu u kolorektálního karcinomu a Genentech si toto onemocnění vybral jako onemocnění pro své registrační studie. V ASCO 2003 Hurwitz et al oznámili výsledky své studie fáze III standardního bolusu irinotekan/5-FU/LV (IFL) plus bevacizumab (5 mg/kg). Působivá střední výhoda přežití (20,3 měsíce vs. 15,6 měsíce [p=0,00003]) byla hlášena u 925 pacientů léčených první linií léčby metastatického kolorektálního karcinomu irinotekanem, 5-fluorouracilem a leukovorinem. Pouze hypertenze 3. stupně (11 %), kterou lze snadno zvládnout perorálními léky, byla v této studii fáze III jasně zvýšena. Gastrointestinální perforace, i když vzácná, byla možná pozorována častěji.

Důležité je, že se jednalo o první fázi III ověření antiangiogenního přístupu k léčbě rakoviny u lidí. Probíhá několik dalších velkých studií fáze III bevacizumabu u metastatického kolorektálního karcinomu. Patří mezi ně studie první linie se standardním 5-FU/LV s nebo bez bevacizumabu u pacientů, kteří nejsou vhodní pro léčbu irinotekanem. Další studie fáze III posoudí režim FOLFOX s nebo bez bevacizumabu ve druhé linii u pacientů, u kterých selhala předchozí léčba irinotekanem plus 5-FU. Tyto výsledky pomohou definovat přínos anti-VEGF terapie.

Očekávají se další studie, zejména ECOG 4599, randomizované srovnání Taxolu a karboplatiny s bevacizumabem a bez bevacizumabu u pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic dokončilo přírůstek s více než 600 pacienty.

Existují tři důvody, proč zkoumat protrahovanou expozici bevacizumabu. Za prvé, látka, která vyvolává apoptózu, je považována za cytotoxickou a protrahovaná expozice je považována za nezbytnou pro udržení dormance nádoru. Za druhé, studie u pacientů léčených kolorektálním karcinomem až do progrese nádoru. Konečně existuje vyvíjející se paradigma v léčbě rakoviny vaječníků. Nyní je široce přijímáno, že kontinuální spíše než intermitentní paliativní chemoterapie se promítá do lepší kvality života. Gynecologic Oncology Group nedávno ohlásila provokativní randomizovanou kontrolovanou studii, která potvrdila významné a velké zlepšení přežití bez progrese (GOG 178), což je považováno za nejdůležitější cílový bod u pacientek s pokročilým karcinomem vaječníků. Kromě toho v preklinických studiích rakoviny vaječníků model rakoviny vaječníků představoval přesvědčivý argument pro prodloužené podávání bevacizumabu. Po naočkování buněčné linie lidského karcinomu vaječníků SKOV-3 do peritoneální dutiny imunodeficientních myší došlo k přihojení nádoru za 7 až 10 dnů. Funkčně blokující protilátka VEGF, A4.6.1, významně inhibovala subkutánní růst nádoru SKOV-3 přibližně 20krát ve srovnání s kontrolami (P < 0,05) a podobně v intraperitoneálním modelu. Důležité je, že během 2 až 3 týdnů po ukončení léčby A4.6.1 se u efektivně léčených myší vyvinul těžký ascites, staly se kachektickými a musely být usmrceny a následná nádorová zátěž u těchto zvířat kolísala od střední po vysokou. Mělo by být objasněno, že studie na myších používala A4.6.1 myší prekurzor bevacizumabu, ale že výsledky lze extrapolovat na účinky bevacizumabu.

PŘEHLED NÁVRHU ZKOUŠKY Návrh studie: Otevřená studie fáze II. Subjekty: Pacienti s naivním epiteliálním karcinomem ovaria bez chemoterapie; nebo vejcovody, primární peritoneální a papilární serózní mullerovské nádory.

CHEMOTERAPIE Karboplatina a paklitaxel podávané současně s bevacizumabem po operaci po dobu 6-8 cyklů každých 21 dní. Bevacizumab bude vynechán v prvním cyklu, bezprostředně po operaci a bude pokračovat po dobu jednoho roku konsolidační terapie.