Carboplatino Taxol Avastin en cáncer de ovario (OVCA)

El cáncer de ovario se diagnostica en aproximadamente 26,000 mujeres estadounidenses cada año y es la principal causa de muerte por cánceres ginecológicos. Difícil de detectar, la enfermedad típicamente se presenta solo cuando está avanzada. El cáncer de ovario se encuentra entre los tumores sólidos más sensibles a la quimioterapia. Sin embargo, la mayoría de las pacientes con cáncer de ovario que logran una remisión completa con quimioterapia de primera línea basada en platino finalmente desarrollarán enfermedad recurrente. La combinación de carboplatino y paclitaxel es la combinación estándar de primera línea en los EE. UU.

En pacientes con cáncer de ovario avanzado, carboplatino más paclitaxel produce menos toxicidad, es más fácil de administrar y no es inferior en comparación con cisplatino más paclitaxel. El ensayo aleatorizado GOG-158 finalmente confirmó la adopción de este estándar con un perfil de toxicidad mejorado de la combinación de cisplatino y paclitaxel, un doblete que previamente había demostrado tener una ventaja de supervivencia general y libre de progresión sustancialmente mayor en comparación con el cisplatino y la ciclofosfamida. en el cáncer de ovario epitelial en estadio avanzado. Aunque en los ensayos no aleatorizados, el carboplatino y el paclitaxel fueron un régimen de combinación menos tóxico y muy activo, persistía la preocupación con respecto a su eficacia en pacientes con enfermedad avanzada con resección completa de buen pronóstico.

En ensayos paralelos europeos, multicéntricos, aleatorizados, entre enero de 1996 y marzo de 2002, se inscribieron 802 pacientes con cáncer de ovario platino-sensible que recayeron después de 6 meses sin tratamiento de 119 hospitales en cinco países (ICON III). Los pacientes fueron asignados al azar a paclitaxel más quimioterapia con platino o quimioterapia convencional basada en platino. Las curvas de supervivencia demostraron una diferencia a favor de paclitaxel más platino (razón de riesgo 0,82 [IC 95% 0,69-0,97], p = 0,02), que corresponde a una diferencia absoluta en la supervivencia a los 2 años del 7 % entre los grupos de paclitaxel y tratamiento convencional (57 frente a 50 % [IC del 95 % para la diferencia 1-12]), y una mediana de supervivencia de 5 meses (29 frente a 24 meses [1-11]).

Desde que Judah Folkman describió por primera vez en 1971 la hipótesis de dirigirse a la angiogénesis para tratar el cáncer, ha habido una intensa investigación sobre el desarrollo de terapias antiangiogénicas contra el cáncer. Los tumores dependen de su desarrollo de un suministro vascular. Trabajos recientes han demostrado que, si las células ya están transformadas, la angiogénesis puede iniciarse con una masa tumoral que comprenda tan solo 100-300 células.

Las acciones de VEGF están mediadas por la unión a dos tirosina quinasas receptoras, VEGF-R-1 (Flt-1) y VEGF-R-2 (KDR; cuya forma murina se conoce como Flk-1). La activación de estos receptores por parte del VEGF desencadena la fosforilación de multitud de proteínas activas en cascadas de transducción de señales. La expresión del gen VEGF se regula positivamente por una amplia gama de estímulos que incluyen hipoxia, óxido nítrico, estrógeno, una variedad de factores de crecimiento (p. ej., FGF-4, PDGF, TNF, TGF-b, EGF, IL-6, IL-1b, # 76) y eventos genéticos comunes asociados con el fenotipo maligno (pérdida de genes supresores de tumores como p53 y activación de oncogenes como ras, v-src y HER2/neu). Además de las principales propiedades angiogénicas, VEGF es un mitógeno potente para el endotelio vascular, inhibe la apoptosis endotelial y moviliza precursores de células endoteliales derivadas de la médula ósea. VEGF también media la secreción de enzimas implicadas en la degradación de la matriz extracelular, modula la migración, aumenta la permeabilidad vascular, regula al alza el transporte de hexosas e induce la migración de monocitos.

Los cánceres de ovario secretan grandes cantidades de VEGF in vitro e in vivo, y VEGF parece desempeñar un papel crucial en la angiogénesis y la inmunosupresión inducida por tumores en pacientes con cáncer de ovario. De hecho, VEGF ha sido confirmado como un indicador de pronóstico independiente mediante análisis multivariado de supervivencia.

La angiogénesis es crucial en el desarrollo del cáncer de ovario. VEGF está estrechamente relacionado con la función ovárica normal y es necesario para el desarrollo del cuerpo lúteo y la maduración del endometrio. La expresión elevada de VEGF ocurre en todas las etapas del cáncer de ovario y se asocia con un mal pronóstico. De hecho, los niveles de VEGF parecen ser importantes para el pronóstico. Además de su papel en la angiogénesis asociada al cáncer de ovario, la sobreexpresión de VEGF está directamente asociada con la producción de líquido ascítico, una característica probablemente relacionada con su capacidad para inducir hiperpermeabilidad endotelial. En los estudios de seguimiento de VEGF después de la resección del tumor, VEGF parece ser un marcador tumoral válido, luego de una disminución dramática después de la cirugía, los niveles aumentan en la recurrencia.

El anticuerpo murino original de bevacizumab, A.4.6.1, demostró una actividad antitumoral prometedora en un modelo de xenoinjerto de cáncer de ovario humano SKOV-3 subcutáneo. Curiosamente, en el modelo intraperitoneal de la misma línea celular, A.4.6.1 produjo solo una inhibición parcial del crecimiento tumoral, pero se asoció con una inhibición casi completa de la producción de ascitis. Estos datos proporcionaron la base para la evaluación de bevacizumab en el cáncer de ovario. Está en curso un estudio de fase II del Gynecologic Oncology Group (GOG) de la monoterapia con bevacizumab, y un segundo ensayo examinará la combinación de bevacizumab con ciclofosfamida oral diaria en dosis bajas, utilizando dosis metronómicas con la esperanza de que "menos es más".

Bevacizumab (rHumAb VEGF; Genentech, Inc., CA), un anticuerpo monoclonal humanizado recombinante dirigido a VEGF, y neutraliza las propiedades biológicas del VEGF humano. Bevacizumab, derivado del anticuerpo murino A.4.6.1, comprende un 93 % de marcos IgG humanos y un 7 % de regiones de unión a antígeno derivadas de murinos; la humanización proporciona una semivida más larga y menos inmunogenicidad.

Basado en datos preclínicos, se inició un programa de fase I/II con bevacizumab. El ensayo inicial de fase I inscribió a 25 pacientes en forma de aumento de dosis (0,1-10,0 mg/kg en los días 0, 28, 35 y 42). No se observó toxicidad de grado 3 o 4 que fuera directamente atribuible a la terapia. Hubo tres episodios de sangrado relacionado con el tumor, incluida una hemorragia en una metástasis cerebral no detectada previamente. Las toxicidades de grado 1 y 2, posiblemente o probablemente relacionadas con el tratamiento, incluyeron astenia, dolor de cabeza y náuseas. No se observaron respuestas completas o parciales, aunque un paciente con carcinoma de células renales logró una respuesta mixta.

El uso del material en este estudio NO es Avastin™ disponible comercialmente (Genentech, Inc.; South San Francisco, CA), y puede diferir de ese producto.

Bevacizumab demostró actividad preclínica y clínica en el cáncer colorrectal y Genentech eligió esta como la enfermedad para sus estudios de registro. En ASCO 2003, Hurwitz et al informaron los resultados de su estudio de fase III de bolo estándar de irinotecán/5-FU/LV (IFL) más bevacizumab (5 mg/kg). Se informó una impresionante ventaja en la mediana de supervivencia (20,3 meses frente a 15,6 meses [p = 0,00003]) en 925 pacientes que recibieron tratamiento de primera línea con irinotecán, 5-fluorouracilo, leucovorina para el cáncer colorrectal metastásico. Solo la hipertensión de grado 3 (11 %), que se maneja fácilmente con medicamentos orales, aumentó claramente en este estudio de fase III. La perforación gastrointestinal, aunque rara, posiblemente se observó con mayor frecuencia.

Es importante destacar que esta fue la primera validación de fase III de un enfoque antiangiogénico para el tratamiento del cáncer humano. Se están realizando varios ensayos de fase III más grandes de bevacizumab en el cáncer colorrectal metastásico. Estos incluyen un estudio de primera línea de 5-FU/LV estándar con o sin bevacizumab en pacientes que no son apropiados para la terapia con irinotecan. Otro estudio de fase III evaluará el régimen FOLFOX con o sin bevacizumab en el entorno de segunda línea para pacientes en los que ha fracasado el tratamiento previo con irinotecán más 5-FU. Estos resultados ayudarán a definir el beneficio de la terapia anti-VEGF.

Se esperan otros estudios, en particular ECOG 4599, una comparación aleatoria de Taxol y carboplatino con y sin bevacizumab, en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas que ha completado la acumulación con más de 600 pacientes.

Hay tres razones para investigar la exposición prolongada a bevacizumab. En primer lugar, el agente, aunque induce la apoptosis, se considera citotóxico y se cree que la exposición prolongada es necesaria para mantener el estado latente del tumor. En segundo lugar, los estudios en cáncer colorrectal trataron a los pacientes hasta la progresión del tumor. Por último, existe un paradigma en evolución en el tratamiento del cáncer de ovario. Ahora se acepta ampliamente que la quimioterapia paliativa continua en lugar de intermitente se traduce en una mejor calidad de vida. El Gynecologic Oncology Group ha informado recientemente de un provocativo ensayo controlado aleatorizado que confirmó una mejora importante y significativa en la supervivencia libre de progresión (GOG 178), considerada el punto final más importante en las pacientes con cáncer de ovario avanzado. Además, en los estudios preclínicos de cáncer de ovario, el modelo de cáncer de ovario presentó un argumento convincente para la administración prolongada de bevacizumab. Habiendo inoculado la línea celular de carcinoma de ovario humano SKOV-3 dentro de la cavidad peritoneal de ratones inmunodeficientes, el tumor se injertó en 7 a 10 días. El anticuerpo VEGF que bloquea la función, A4.6.1 inhibió significativamente el crecimiento del tumor SKOV-3 subcutáneo aproximadamente 20 veces en comparación con los controles (P < 0,05), y de manera similar en el modelo intraperitoneal. Es importante destacar que dentro de las 2 a 3 semanas posteriores a la interrupción del tratamiento con A4.6.1, los ratones tratados eficazmente desarrollaron ascitis severa, se volvieron caquécticos y tuvieron que ser sacrificados, y la carga tumoral posterior en estos animales varió de moderada a alta. Debe aclararse que el estudio murino utilizó A4.6.1, el precursor murino de bevacizumab, pero que los resultados pueden extrapolarse a las acciones de bevacizumab.

DESCRIPCIÓN GENERAL DEL DISEÑO DEL ENSAYO Diseño del estudio: estudio abierto de fase II. Sujetos: Pacientes con cáncer epitelial de ovario sin quimioterapia previa; o tumores müllerianos serosos papilares, peritoneales primarios y de Falopio.

QUIMIOTERAPIA Carboplatino y paclitaxel administrados simultáneamente con bevacizumab después de la cirugía durante 6 a 8 ciclos cada 21 días. Bevacizumab se omitirá en el primer ciclo, inmediatamente después de la operación y se continuará durante un año de terapia de consolidación.