Carboplatino Taxol Avastin nel carcinoma ovarico (OVCA)

Il cancro ovarico viene diagnosticato a circa 26.000 donne americane ogni anno ed è la principale causa di morte per tumori ginecologici. Difficile da rilevare, la malattia si presenta tipicamente solo quando è avanzata. Il carcinoma ovarico è tra i tumori solidi più sensibili alla chemioterapia. Tuttavia, la maggior parte delle pazienti con carcinoma ovarico che ottengono una remissione completa con la chemioterapia di prima linea a base di platino svilupperanno alla fine una malattia ricorrente. La combinazione di carboplatino e paclitaxel è la combinazione standard di prima linea negli Stati Uniti.

Nelle pazienti con carcinoma ovarico avanzato, carboplatino più paclitaxel risulta meno tossico, è più facile da somministrare e non è inferiore rispetto a cisplatino più paclitaxel. Lo studio randomizzato GOG-158 ha infine confermato l'adozione di questo standard con un profilo di tossicità migliorato della combinazione di cisplatino e paclitaxel, un doppietto che in precedenza aveva dimostrato di avere un vantaggio di sopravvivenza globale e libero da progressione sostanzialmente migliore rispetto a cisplatino e ciclofosfamide nel carcinoma ovarico epiteliale in stadio avanzato. Sebbene negli studi non randomizzati, carboplatino e paclitaxel fossero un regime di combinazione meno tossico e altamente attivo, permanevano preoccupazioni riguardo alla sua efficacia nei pazienti con malattia avanzata completamente resecata a prognosi favorevole.

In studi paralleli europei, multicentrici, randomizzati, tra gennaio 1996 e marzo 2002, sono state arruolate 802 pazienti con carcinoma ovarico platino-sensibile recidivante dopo 6 mesi senza trattamento da 119 ospedali di cinque paesi (ICON III). I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a paclitaxel più chemioterapia a base di platino o chemioterapia convenzionale a base di platino. Le curve di sopravvivenza hanno dimostrato una differenza a favore di paclitaxel più platino (hazard ratio 0,82 [95% CI 0,69-0,97], p=0,02), corrispondente a una differenza assoluta nella sopravvivenza a 2 anni del 7% tra il paclitaxel e i gruppi di trattamento convenzionale (57 vs 50% [IC 95% per la differenza 1-12]) e una sopravvivenza mediana di 5 mesi (29 vs 24 mesi [1-11]).

Da quando l'ipotesi di mirare all'angiogenesi per trattare il cancro è stata descritta per la prima volta nel 1971 da Judah Folkman, c'è stata un'intensa ricerca sullo sviluppo di terapie antiangiogeniche contro il cancro. I tumori dipendono dal loro sviluppo di un apporto vascolare. Lavori recenti hanno dimostrato che, se le cellule sono già trasformate, l'angiogenesi può essere avviata con una massa tumorale comprendente un minimo di 100-300 cellule.

Le azioni del VEGF sono mediate attraverso il legame a due recettori tirosina chinasi, VEGF-R-1 (Flt-1) e VEGF-R-2 (KDR; la cui forma murina è nota come Flk-1). L'attivazione di questi recettori da parte del VEGF innesca la fosforilazione di una moltitudine di proteine ​​che sono attive nelle cascate di trasduzione del segnale. L'espressione del gene VEGF è sovraregolata da un'ampia gamma di stimoli tra cui ipossia, ossido nitrico, estrogeni, una varietà di fattori di crescita (ad es. FGF-4, PDGF, TNF, TGF-b, EGF, IL-6, IL-1b, # 76) ed eventi genetici comuni associati al fenotipo maligno (perdita di geni oncosoppressori come p53 e attivazione di oncogeni come ras, v-src e HER2/neu). Oltre alle principali proprietà angiogeniche, il VEGF è un potente mitogeno per l'endotelio vascolare, inibisce l'apoptosi endoteliale e mobilizza i precursori delle cellule endoteliali derivate dal midollo osseo. Il VEGF media anche la secrezione di enzimi coinvolti nella degradazione della matrice extracellulare, modula la migrazione, aumenta la permeabilità vascolare, sovraregola il trasporto dell'esoso e induce la migrazione dei monociti.

I tumori ovarici secernono grandi quantità di VEGF in vitro e in vivo e il VEGF sembra svolgere un ruolo cruciale nell'angiogenesi e nell'immunosoppressione indotta dal tumore nelle pazienti con carcinoma ovarico. Infatti, il VEGF è stato confermato come indicatore prognostico indipendente dall'analisi multivariata della sopravvivenza.

L'angiogenesi è cruciale nello sviluppo del cancro ovarico. Il VEGF è strettamente legato alla normale funzione ovarica ed è necessario per lo sviluppo del corpo luteo e la maturazione dell'endometrio. Elevata espressione di VEGF si verifica in tutte le fasi del cancro ovarico ed è associata a prognosi infausta. Infatti, i livelli di VEGF sembrano essere prognosticamente importanti. Oltre al suo ruolo nell'angiogenesi associata al cancro ovarico, la sovraespressione di VEGF è direttamente associata alla produzione di liquido ascitico, una caratteristica probabilmente correlata alla sua capacità di indurre iperpermeabilità endoteliale. Negli studi che monitorano il VEGF dopo la resezione del tumore, il VEGF sembra essere un marcatore tumorale valido, a seguito di un drastico calo dopo l'intervento chirurgico, i livelli aumentano alla recidiva.

L'anticorpo murino genitore del bevacizumab, A.4.6.1, ha dimostrato una promettente attività antitumorale in un modello di xenotrapianto di carcinoma ovarico umano SKOV-3 sottocutaneo. È interessante notare che, nel modello intraperitoneale della stessa linea cellulare, A.4.6.1 ha prodotto solo un'inibizione parziale della crescita del tumore, ma è stata associata a un'inibizione quasi completa della produzione di ascite. Questi dati hanno fornito il razionale per la valutazione del bevacizumab nel carcinoma ovarico. È in corso uno studio di fase II del Gynecologic Oncology Group (GOG) sulla monoterapia con bevacizumab e un secondo studio esaminerà la combinazione di bevacizumab con ciclofosfamide orale giornaliera, a basso dosaggio, utilizzando un dosaggio metronomico nella speranza che "less is more".

Bevacizumab (rHumAb VEGF; Genentech, Inc., CA), un anticorpo monoclonale umanizzato ricombinante diretto al VEGF, e neutralizza le proprietà biologiche del VEGF umano. Bevacizumab, derivato dall'anticorpo murino A.4.6.1, comprende il 93% di strutture di IgG umane e il 7% di regioni leganti l'antigene di origine murina, l'umanizzazione che fornisce un'emivita più lunga e una minore immunogenicità.

Sulla base dei dati preclinici, è stato avviato un programma di fase I/II con bevacizumab. Lo studio iniziale di fase I ha arruolato 25 pazienti con un aumento graduale della dose (0,1-10,0 mg/kg nei giorni 0, 28, 35 e 42). Non è stata osservata alcuna tossicità di grado 3 o 4 direttamente attribuibile alla terapia. Ci sono stati tre episodi di sanguinamento correlato al tumore, inclusa un'emorragia in una metastasi cerebrale precedentemente non rilevata. Le tossicità di grado 1 e 2, possibilmente o probabilmente correlate al trattamento, includevano astenia, mal di testa e nausea. Non sono state osservate risposte complete o parziali, sebbene un paziente con carcinoma a cellule renali abbia ottenuto una risposta mista.

Il materiale utilizzato in questo studio NON è Avastin™ disponibile in commercio (Genentech, Inc.; South San Francisco, CA) e potrebbe differire da tale prodotto.

Il bevacizumab ha dimostrato attività preclinica e clinica nel cancro del colon-retto e Genentech ha scelto questa malattia come malattia per i propri studi di registrazione. All'ASCO 2003 Hurwitz et al hanno riportato i risultati del loro studio di fase III sul bolo standard di irinotecan/5-FU/LV (IFL) più bevacizumab (5 mg/kg). Un notevole vantaggio di sopravvivenza mediana (20,3 mesi vs. 15,6 mesi [p=0,00003]) è stato riportato in 925 pazienti sottoposti a terapia di prima linea con irinotecan, 5-fluorouracile, leucovorina per il carcinoma del colon-retto metastatico. Solo l'ipertensione di grado 3 (11%), gestita facilmente con farmaci per via orale, è risultata chiaramente aumentata in questo studio di fase III. La perforazione gastrointestinale, sebbene rara, è stata probabilmente osservata più frequentemente.

È importante sottolineare che questa è stata la prima convalida di fase III di un approccio antiangiogenico per il trattamento del cancro umano. Sono in corso numerosi altri ampi studi di fase III sul bevacizumab nel carcinoma colorettale metastatico. Questi includono uno studio di prima linea sul 5-FU/LV standard con o senza bevacizumab in pazienti che non sono appropriati per la terapia con irinotecan. Un ulteriore studio di fase III valuterà il regime FOLFOX con o senza bevacizumab nel setting di seconda linea per i pazienti che hanno fallito il precedente trattamento con irinotecan più 5-FU. Questi risultati aiuteranno a definire il beneficio della terapia anti-VEGF.

Sono attesi altri studi, in particolare ECOG 4599, un confronto randomizzato tra taxolo e carboplatino con e senza bevacizumab, in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule, ha completato l'arruolamento con oltre 600 pazienti.

Ci sono tre motivi per studiare l'esposizione prolungata al bevacizumab. In primo luogo, l'agente, pur inducendo l'apoptosi, è considerato un'esposizione citotossica e si ritiene che sia necessaria un'esposizione prolungata per mantenere la dormienza del tumore. In secondo luogo, gli studi sui pazienti con carcinoma del colon-retto hanno trattato i pazienti fino alla progressione del tumore. Infine, c'è un paradigma in evoluzione nel trattamento del cancro ovarico. È ormai ampiamente accettato che la chemioterapia palliativa continua piuttosto che intermittente si traduca in una migliore qualità della vita. Il Gynecologic Oncology Group ha recentemente riportato un provocatorio studio randomizzato controllato che ha confermato un significativo e ampio miglioramento della sopravvivenza libera da progressione (GOG 178), considerato l'endpoint più importante nelle pazienti con carcinoma ovarico avanzato. Inoltre, negli studi preclinici sul carcinoma ovarico, il modello di carcinoma ovarico ha presentato un argomento convincente per la somministrazione prolungata di bevacizumab. Dopo aver inoculato la linea cellulare di carcinoma ovarico umano SKOV-3 all'interno della cavità peritoneale di topi immunodeficienti, il tumore si è innestato in 7-10 giorni. L'anticorpo VEGF bloccante la funzione, A4.6.1 ha inibito significativamente la crescita del tumore SKOV-3 sottocutaneo di circa 20 volte rispetto ai controlli (P <0,05) e in modo simile nel modello intraperitoneale. È importante sottolineare che, entro 2 o 3 settimane dalla cessazione del trattamento A4.6.1, i topi trattati in modo efficace hanno sviluppato ascite grave, sono diventati cachettici e hanno dovuto essere uccisi, e il conseguente carico tumorale in questi animali variava da moderato ad alto. Va chiarito che lo studio murino ha utilizzato A4.6.1 il precursore murino del bevacizumab, ma che i risultati possono essere estrapolati alle azioni del bevacizumab.

PANORAMICA DEL DISEGNO DELLA SPERIMENTAZIONE Disegno dello studio: studio di fase II in aperto. Soggetti: pazienti con carcinoma ovarico epiteliale naive alla chemioterapia; o tumori mulleriani sierosi di Falloppio, peritoneali primari e papillari.

CHEMIOTERAPIA Carboplatino e paclitaxel somministrati in concomitanza con bevacizumab dopo intervento chirurgico per 6-8 cicli ogni 21 giorni. Bevacizumab verrà omesso nel primo ciclo, immediatamente dopo l'intervento e proseguito per un anno di terapia di consolidamento.