Carboplatin Taxol Avastin i ovariecancer (OVCA)

Kræft i æggestokkene diagnosticeres hos cirka 26.000 amerikanske kvinder hvert år og er den største dødsårsag af gynækologisk kræft. Vanskelig at opdage, sygdommen viser sig typisk kun, når den er fremskreden. Kræft i æggestokkene er blandt de mest følsomme af solide tumorer over for kemoterapi. Imidlertid vil størstedelen af ​​patienter med ovariecancer, som opnår en fuldstændig remission med førstelinje platinbaseret kemoterapi, i sidste ende udvikle tilbagevendende sygdom. Kombinationen af ​​carboplatin og paclitaxel er standard førstelinjekombinationen i USA.

Hos patienter med fremskreden ovariecancer resulterer carboplatin plus paclitaxel i mindre toksicitet, er lettere at administrere og er ikke ringere sammenlignet med cisplatin plus paclitaxel. Det randomiserede forsøg, GOG-158 bekræftede endelig vedtagelsen af ​​denne standard med en forbedret toksicitetsprofil af kombinationen af ​​cisplatin og paclitaxel, en dublet, der tidligere var blevet påvist at have en væsentlig bedre progressionsfri og generel overlevelsesfordel sammenlignet med cisplatin og cyclophosphamid i fremskreden stadium epitelial ovariecancer. Selvom carboplatin og paclitaxel i ikke-randomiserede forsøg var et mindre toksisk og meget aktivt kombinationsregime, var der fortsat bekymring med hensyn til dets effektivitet hos patienter med god prognose fuldstændigt resekteret fremskreden sygdom.

I parallelle europæiske, multicenter, randomiserede forsøg, mellem januar, 1996 og marts, 2002, blev 802 patienter med platinfølsom ovariecancer, der recidiverede efter 6 måneders behandlingsfri, indskrevet fra 119 hospitaler i fem lande (ICON III). Patienterne blev tilfældigt tildelt paclitaxel plus platinkemoterapi eller konventionel platinbaseret kemoterapi. Overlevelseskurver viste en forskel til fordel for paclitaxel plus platin (hazard ratio 0,82 [95 % CI 0,69-0,97], p=0,02), svarende til en absolut forskel i 2-års overlevelse på 7 % mellem paclitaxel og konventionel behandlingsgruppe (57 vs 50 % [95 % CI for forskel 1-12]), og median overlevelse på 5 måneder (29 vs 24 måneder [1-11]).

Siden hypotesen om at målrette angiogenese til behandling af kræft første gang blev beskrevet i 1971 af Judah Folkman, har der været intens forskning i udviklingen af ​​antiangiogene kræftterapier. Tumorer er afhængige af deres udvikling af en vaskulær forsyning. Nyligt arbejde har vist, at hvis celler allerede er transformeret, kan angiogenese initieres med en tumormasse, der omfatter så få som 100-300 celler.

VEGF-virkninger medieres gennem binding til to receptortyrosinkinaser, VEGF-R-1 (Flt-1) og VEGF-R-2 (KDR; hvis murine form er kendt som Flk-1). Aktivering af disse receptorer med VEGF udløser phosphoryleringen af ​​en lang række proteiner, der er aktive i signaltransduktionskaskader. VEGF-genekspression opreguleres af en lang række stimuli, herunder hypoxi, nitrogenoxid, østrogen, en række forskellige vækstfaktorer (f.eks. FGF-4, PDGF, TNF, TGF-b, EGF, IL-6, IL-1b, # 76) og almindelige genetiske hændelser forbundet med den maligne fænotype (tab af tumorsuppressorgener såsom p53 og aktivering af onkogener såsom ras, v-src og HER2/neu). Udover store angiogene egenskaber er VEGF et potent mitogen for vaskulært endotel, hæmmer endotel apoptose og mobiliserer knoglemarvs-afledte endotelcelleprækursorer. VEGF medierer også udskillelsen af ​​enzymer involveret i nedbrydningen af ​​ekstracellulær matrix, modulerer migration, øger vaskulær permeabilitet, opregulerer hexosetransport og inducerer monocytmigrering.

Ovariecancere udskiller store mængder VEGF in vitro og in vivo, og VEGF ser ud til at spille en afgørende rolle i angiogenese og tumorinduceret immunsuppression hos ovariecancerpatienter. Faktisk er VEGF blevet bekræftet som en uafhængig prognostisk indikator ved multivariat analyse af overlevelse.

Angiogenese er afgørende for udviklingen af ​​kræft i æggestokkene. VEGF er tæt forbundet med normal ovariefunktion og er nødvendig for udviklingen af ​​corpus luteum og modningen af ​​endometriet. Forhøjet VEGF-ekspression forekommer i alle stadier af ovariecancer og er forbundet med dårlig prognose. Faktisk ser VEGF-niveauer ud til at være prognostisk vigtige. Ud over dets rolle i ovariecancer-associeret angiogenese er VEGF-overekspression direkte forbundet med produktionen af ​​ascitesvæske, et træk, der sandsynligvis er relateret til dets evne til at inducere endotelhypermeabilitet. I undersøgelser, der overvåger VEGF efter tumorresektion, ser VEGF ud til at være en gyldig tumormarkør, efter et dramatisk fald efter operationen stiger niveauerne ved tilbagefald.

Det murine moderantistof af bevacizumab, A.4.6.1, viste lovende antitumoraktivitet i en subkutan SKOV-3 human ovariecancer xenograft-model. Interessant nok producerede A.4.6.1 i den intraperitoneale model af den samme cellelinje kun delvis inhibering af tumorvækst, men var forbundet med næsten fuldstændig inhibering af ascitesproduktion. Disse data gav begrundelsen for evaluering af bevacizumab ved ovariecancer. En Gynecologic Oncology Group (GOG) fase II undersøgelse af bevacizumab monoterapi er i gang, og et andet forsøg vil undersøge kombinationen af ​​bevacizumab med daglig, lav-dosis, oral cyclophosphamid, ved hjælp af metronomisk dosering i håbet om, at 'less is more'.

Bevacizumab (rHumAb VEGF; Genentech, Inc., CA), et rekombinant humaniseret monoklonalt antistof rettet mod VEGF, og neutraliserer de biologiske egenskaber af human VEGF. Bevacizumab, afledt af det murine antistof A.4.6.1, omfatter 93 % humane IgG-strukturer og 7 % murine-afledte antigenbindende regioner, idet humaniseringen giver en længere halveringstid og mindre immunogenicitet.

Baseret på prækliniske data blev et fase I/II-program med bevacizumab påbegyndt. Det indledende fase I-forsøg inkluderede 25 patienter på en dosis-eskaleringsmåde (0,1-10,0 mg/kg på dag 0, 28, 35 og 42). Der blev ikke set nogen grad 3 eller 4 toksicitet, som direkte kunne tilskrives terapi. Der var tre episoder med tumorrelateret blødning, inklusive en blødning i en tidligere uopdaget cerebral metastase. Grad 1 og 2 toksicitet, muligvis eller sandsynligvis relateret til behandling, inkluderede asteni, hovedpine og kvalme. Der sås ingen fuldstændige eller delvise responser, selvom en patient med nyrecellekarcinom opnåede et blandet respons.

Materialeanvendelsen i denne undersøgelse er IKKE kommercielt tilgængelig Avastin™ (Genentech, Inc.; South San Francisco, CA), og kan afvige fra dette produkt.

Bevacizumab demonstrerede præklinisk og klinisk aktivitet i kolorektal cancer, og Genentech valgte dette som sygdommen til deres registreringsundersøgelser. På ASCO 2003 rapporterede Hurwitz et al. resultaterne af deres fase III-studie af standardbolus irinotecan/5-FU/LV (IFL) plus bevacizumab (5 mg/kg). En imponerende median overlevelsesfordel (20,3 måneder vs. 15,6 måneder [p=0,00003]) blev rapporteret hos 925 patienter, der modtog førstelinjebehandling med irinotecan, 5-fluorouracil, leucovorinbehandling for metastatisk kolorektal cancer. Kun grad 3-hypertension (11%), som var let at håndtere med oral medicin, var tydeligt øget i dette fase III-studie. Gastrointestinal perforation, selvom den er sjælden, blev muligvis set hyppigere.

Det er vigtigt, at dette var den første fase III-validering af en antiangiogene tilgang til behandling af human cancer. Adskillige yderligere store fase III-forsøg med bevacizumab i metastatisk kolorektal cancer er undervejs. Disse omfatter et førstelinjestudie af standard 5-FU/LV med eller uden bevacizumab hos patienter, som ikke er egnede til irinotecanbehandling. Et yderligere fase III-studie vil vurdere FOLFOX-regimet med eller uden bevacizumab i anden linje for patienter, som har svigtet tidligere behandling med irinotecan plus 5-FU. Disse resultater vil hjælpe med at definere fordelene ved anti-VEGF-terapi.

Andre undersøgelser afventes, især ECOG 4599, en randomiseret sammenligning af Taxol og carboplatin med og uden bevacizumab, hos patienter med ikke-småcellet lungekræft har afsluttet optjening med over 600 patienter.

Der er tre grunde til at undersøge langvarig eksponering for bevacizumab. For det første anses midlet, mens det inducerer apoptose, som et cytotoksisk, og langvarig eksponering menes at være nødvendig for at opretholde tumordvale. For det andet behandlede undersøgelserne af kolorektal cancer patienter indtil tumorprogression. Endelig er der et paradigme i udvikling i behandlingen af ​​kræft i æggestokkene. Det er nu almindeligt accepteret, at kontinuerlig snarere end intermitterende palliativ kemoterapi giver en bedre livskvalitet. Gynecologic Oncology Group har for nylig rapporteret om et provokerende randomiseret kontrolleret forsøg, der bekræftede en signifikant og stor forbedring i progressionsfri overlevelse (GOG 178), der anses for at være det vigtigste endepunkt hos patienter med fremskreden ovariecancer. Desuden præsenterede ovariecancermodellen i de prækliniske undersøgelser af ovariecancer et overbevisende argument for forlænget administration af bevacizumab. Efter at have inokuleret den humane ovariecarcinomcellelinje SKOV-3 i peritonealhulen hos immundefekte mus, blev tumor indpodet i løbet af 7 til 10 dage. Det funktionsblokerende VEGF-antistof, A4.6.1 inhiberede signifikant subkutan SKOV-3-tumorvækst ca. 20 gange sammenlignet med kontroller (P < 0,05) og tilsvarende i den intraperitoneale model. Det er vigtigt, at inden for 2 til 3 uger efter ophør af A4.6.1-behandling udviklede effektivt behandlede mus svær ascites, blev kakektiske og måtte aflives, og den efterfølgende tumorbyrde hos disse dyr varierede fra moderat til høj. Det skal præciseres, at den murine undersøgelse anvendte A4.6.1, den murine precursor for bevacizumab, men at resultaterne kan ekstrapoleres til virkningerne af bevacizumab.

OVERSIGT OVER FORSØGSDESIGN Studiedesign: Åbent fase II studie. Forsøgspersoner: Patienter med kemoterapi naiv epitelial ovariecancer; eller æggeleder, primære peritoneale og papillære serøse mullerian tumorer.

KEMOTERAPI Carboplatin og paclitaxel administreret samtidig med bevacizumab efter operation i 6-8 cyklusser q21 dage. Bevacizumab vil blive udeladt i den første cyklus, umiddelbart postoperativt og fortsættes i et års konsolideringsterapi.