Karboplatyna Taxol Avastin w raku jajnika (OVCA)

Rak jajnika jest diagnozowany u około 26 000 amerykańskich kobiet każdego roku i jest główną przyczyną śmierci z powodu nowotworów ginekologicznych. Trudna do wykrycia choroba zwykle objawia się dopiero w zaawansowanym stadium. Rak jajnika jest jednym z najbardziej wrażliwych guzów litych na chemioterapię. Jednak u większości pacjentek z rakiem jajnika, które osiągnęły całkowitą remisję dzięki chemioterapii pierwszego rzutu opartej na platynie, ostatecznie rozwinie się nawrót choroby. Połączenie karboplatyny i paklitakselu jest standardową kombinacją pierwszego rzutu w USA.

U pacjentek z zaawansowanym rakiem jajnika karboplatyna plus paklitaksel powoduje mniejszą toksyczność, jest łatwiejsza w podawaniu i nie ustępuje w porównaniu z cisplatyną plus paklitaksel. Randomizowane badanie GOG-158 ostatecznie potwierdziło przyjęcie tego standardu z ulepszonym profilem toksyczności kombinacji cisplatyny i paklitakselu, dubletu, który, jak wcześniej wykazano, ma znacznie lepszą przewagę w zakresie przeżycia wolnego od progresji i całkowitego przeżycia w porównaniu z cisplatyną i cyklofosfamidem w zaawansowanym stadium nabłonkowego raka jajnika. Chociaż w nierandomizowanych badaniach karboplatyna i paklitaksel były mniej toksycznym i wysoce aktywnym schematem leczenia skojarzonego, nadal istniały obawy co do jego skuteczności u pacjentów z dobrym rokowaniem, u których całkowicie usunięto zaawansowaną chorobę.

W równoległych europejskich, wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach, między styczniem 1996 a marcem 2002, 802 pacjentek z platynowrażliwym rakiem jajnika, u których nastąpił nawrót po 6 miesiącach przerwy w leczeniu, zostało włączonych ze 119 szpitali w pięciu krajach (ICON III). Pacjentom losowo przydzielono paklitaksel z chemioterapią platyną lub konwencjonalną chemioterapię opartą na platynie. Krzywe przeżycia wykazały różnicę na korzyść paklitakselu i platyny (współczynnik ryzyka 0,82 [95% CI 0,69-0,97], p=0,02), co odpowiada bezwzględnej różnicy w 2-letnim przeżyciu wynoszącej 7% między grupami leczonymi paklitakselem i konwencjonalnym leczeniem (57 vs 50% [95% CI dla różnicy 1-12]) i medianą przeżycia wynoszącą 5 miesięcy (29 vs 24 miesiące [1-11]).

Odkąd w 1971 roku Judah Folkman po raz pierwszy opisał hipotezę celowania angiogenezy w leczeniu raka, prowadzone są intensywne badania nad rozwojem antyangiogennych terapii przeciwnowotworowych. Nowotwory są zależne od ich rozwoju zaopatrzenia naczyniowego. Niedawne prace wykazały, że jeśli komórki są już transformowane, angiogenezę można zainicjować z masą guza zawierającą zaledwie 100-300 komórek.

W działaniach VEGF pośredniczy wiązanie z dwoma receptorami kinaz tyrozynowych, VEGF-R-1 (Flt-1) i VEGF-R-2 (KDR; którego mysia postać jest znana jako Flk-1). Aktywacja tych receptorów przez VEGF wyzwala fosforylację wielu białek, które są aktywne w kaskadach transdukcji sygnału. Ekspresja genu VEGF jest regulowana w górę przez szeroki zakres bodźców, w tym niedotlenienie, tlenek azotu, estrogen, różne czynniki wzrostu (np. FGF-4, PDGF, TNF, TGF-b, EGF, IL-6, IL-1b, 76) i wspólne zdarzenia genetyczne związane ze złośliwym fenotypem (utrata genów supresorowych nowotworów, takich jak p53 i aktywacja onkogenów, takich jak ras, v-src i HER2/neu). Oprócz głównych właściwości angiogennych, VEGF jest silnym mitogenem dla śródbłonka naczyniowego, hamuje apoptozę śródbłonka i mobilizuje prekursory komórek śródbłonka pochodzących ze szpiku kostnego. VEGF pośredniczy również w wydzielaniu enzymów biorących udział w degradacji macierzy pozakomórkowej, moduluje migrację, zwiększa przepuszczalność naczyń, reguluje w górę transport heksozy i indukuje migrację monocytów.

Raki jajnika wydzielają duże ilości VEGF in vitro i in vivo, a VEGF wydaje się odgrywać kluczową rolę w angiogenezie i indukowanej przez nowotwór immunosupresji u pacjentek z rakiem jajnika. Rzeczywiście, VEGF został potwierdzony jako niezależny wskaźnik prognostyczny przez wieloczynnikową analizę przeżycia.

Angiogeneza ma kluczowe znaczenie w rozwoju raka jajnika. VEGF jest ściśle powiązany z prawidłowym funkcjonowaniem jajników i jest niezbędny do rozwoju ciałka żółtego i dojrzewania endometrium. Podwyższona ekspresja VEGF występuje we wszystkich stadiach raka jajnika i wiąże się ze złym rokowaniem. W rzeczywistości poziomy VEGF wydają się mieć znaczenie prognostyczne. Oprócz swojej roli w angiogenezie związanej z rakiem jajnika, nadekspresja VEGF jest bezpośrednio związana z wytwarzaniem płynu puchlinowego, co jest prawdopodobnie związane z jego zdolnością do indukowania zwiększonej przepuszczalności śródbłonka. W badaniach monitorujących VEGF po resekcji guza, VEGF wydaje się być ważnym markerem nowotworowym, po dramatycznym spadku po operacji, poziomy wzrastają przy nawrocie.

Macierzyste mysie przeciwciało bewacizumabu, A.4.6.1, wykazało obiecującą aktywność przeciwnowotworową w podskórnym modelu ksenoprzeszczepu ludzkiego raka jajnika SKOV-3. Co ciekawe, w modelu dootrzewnowym tej samej linii komórkowej A.4.6.1 powodował tylko częściowe hamowanie wzrostu guza, ale był związany z prawie całkowitym hamowaniem wytwarzania wodobrzusza. Dane te dostarczyły podstaw do oceny bewacyzumabu w raku jajnika. Trwa badanie II fazy Gynecologic Oncology Group (GOG) dotyczące monoterapii bewacyzumabem, a drugie badanie będzie dotyczyło połączenia bewacyzumabu z codziennym, doustnym cyklofosfamidem w małej dawce, z zastosowaniem dawkowania metronomicznego w nadziei, że „mniej znaczy więcej”.

Bevacizumab (rHumAb VEGF; Genentech, Inc., CA), rekombinowane humanizowane przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko VEGF i neutralizujące biologiczne właściwości ludzkiego VEGF. Bewacyzumab, pochodzący z mysiego przeciwciała A.4.6.1, zawiera 93% ludzkich regionów zrębowych IgG i 7% regionów wiążących antygen pochodzenia mysiego, przy czym humanizacja zapewnia dłuższy okres półtrwania i mniejszą immunogenność.

Na podstawie danych przedklinicznych rozpoczęto program I/II fazy z bewacyzumabem. Do początkowej fazy I badania włączono 25 pacjentów w sposób zwiększania dawki (0,1-10,0 mg/kg mc. w dniach 0, 28, 35 i 42). Nie zaobserwowano toksyczności stopnia 3 lub 4, która byłaby bezpośrednio związana z terapią. Wystąpiły trzy epizody krwawienia związanego z guzem, w tym krwotok we wcześniej niewykrytym przerzucie do mózgu. Toksyczność stopnia 1 i 2, prawdopodobnie lub prawdopodobnie związana z leczeniem, obejmowała osłabienie, ból głowy i nudności. Nie zaobserwowano całkowitych ani częściowych odpowiedzi, chociaż jeden pacjent z rakiem nerkowokomórkowym uzyskał mieszaną odpowiedź.

Materiał użyty w tym badaniu NIE jest dostępnym na rynku produktem Avastin™ (Genentech, Inc.; South San Francisco, CA) i może różnić się od tego produktu.

Bewacyzumab wykazał przedkliniczną i kliniczną aktywność w raku jelita grubego i firma Genentech wybrała tę chorobę jako chorobę do swoich badań rejestracyjnych. W ASCO 2003 Hurwitz i wsp. przedstawili wyniki swojego badania III fazy standardowego bolusa irynotekanu/5-FU/LV (IFL) plus bewacizumabu (5 mg/kg). Imponującą przewagę mediany przeżycia (20,3 miesiąca w porównaniu z 15,6 miesiąca [p=0,00003]) odnotowano u 925 pacjentów otrzymujących leczenie pierwszego rzutu irynotekanem, 5-fluorouracylem i leukoworyną z powodu raka jelita grubego z przerzutami. Jedynie nadciśnienie 3. stopnia (11%), które można było łatwo kontrolować za pomocą leków doustnych, było wyraźnie zwiększone w tym badaniu III fazy. Perforacje żołądkowo-jelitowe, choć rzadkie, prawdopodobnie obserwowano częściej.

Co ważne, była to pierwsza walidacja fazy III antyangiogennego podejścia do leczenia ludzkiego raka. Trwa kilka dalszych, dużych badań fazy III nad bewacyzumabem w raku jelita grubego z przerzutami. Obejmują one badanie pierwszego rzutu standardowego 5-FU/LV z bewacyzumabem lub bez u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do leczenia irynotekanem. W kolejnym badaniu III fazy zostanie oceniony schemat FOLFOX z bewacyzumabem lub bez bewacyzumabu w ramach drugiego rzutu u pacjentów, u których wcześniejsze leczenie irynotekanem i 5-FU zakończyło się niepowodzeniem. Wyniki te pomogą określić korzyści terapii anty-VEGF.

Oczekiwane są inne badania, w szczególności ECOG 4599, randomizowane porównanie taksolu i karboplatyny z bewacyzumabem i bez bewacyzumabu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, które zakończyło się z udziałem ponad 600 pacjentów.

Istnieją trzy powody, dla których warto zbadać przedłużoną ekspozycję na bewacyzumab. Po pierwsze, czynnik indukujący apoptozę jest uważany za cytotoksyczny i uważa się, że przedłużona ekspozycja jest konieczna do utrzymania stanu uśpienia guza. Po drugie, badania dotyczyły chorych na raka jelita grubego leczonych do czasu progresji nowotworu. Wreszcie, istnieje ewoluujący paradygmat w leczeniu raka jajnika. Obecnie powszechnie przyjmuje się, że chemioterapia paliatywna ciągła, a nie przerywana, przekłada się na lepszą jakość życia. Grupa Gynecologic Oncology niedawno przedstawiła wyniki prowokacyjnego, randomizowanego, kontrolowanego badania, które potwierdziło istotną i dużą poprawę przeżycia wolnego od progresji choroby (GOG 178), uważanego za najważniejszy punkt końcowy u pacjentek z zaawansowanym rakiem jajnika. Ponadto w badaniach przedklinicznych raka jajnika model raka jajnika przedstawił przekonujący argument przemawiający za przedłużonym podawaniem bewacyzumabu. Po zaszczepieniu ludzkiej linii komórkowej raka jajnika SKOV-3 w jamie otrzewnej myszy z niedoborem odporności, guz wszczepiał się w ciągu 7 do 10 dni. Blokujące działanie przeciwciało VEGF, A4.6.1, znacząco hamowało podskórny wzrost guza SKOV-3 około 20-krotnie w porównaniu z grupą kontrolną (P <0,05) i podobnie w modelu dootrzewnowym. Co ważne, w ciągu 2 do 3 tygodni od zaprzestania leczenia A4.6.1 skutecznie leczone myszy rozwinęły poważne wodobrzusze, stały się wyniszczone i musiały zostać zabite, a następnie obciążenie nowotworem u tych zwierząt wahało się od umiarkowanego do wysokiego. Należy wyjaśnić, że w badaniu na myszach wykorzystano A4.6.1, mysi prekursor bewacyzumabu, ale wyniki można ekstrapolować na działanie bewacyzumabu.

PRZEGLĄD PROJEKTU PRÓBY Projekt badania: Otwarte badanie fazy II. Tematy: Pacjenci nieleczeni chemioterapią nabłonkowego raka jajnika; lub jajowody, pierwotne guzy otrzewnej i brodawkowate surowicze guzy Mullera.

CHEMIOTERAPIA Karboplatyna i paklitaksel podawane jednocześnie z bewacyzumabem po operacji przez 6-8 cykli co 21 dni. Bewacyzumab zostanie pominięty w pierwszym cyklu, bezpośrednio po operacji i kontynuowany przez rok terapii konsolidacyjnej.