卵巣癌（OVCA）におけるカルボプラチン タキソール アバスチン

毎年約 26,000 人のアメリカ人女性が卵巣がんと診断されており、婦人科がんによる主要な死亡原因となっています。 検出が困難なこの疾患は、通常、進行した場合にのみ現れます。 卵巣がんは、化学療法に対して最も感受性の高い固形腫瘍の 1 つです。 しかし、第一選択のプラチナベースの化学療法で完全寛解を達成した卵巣がん患者の大多数は、最終的に再発性疾患を発症します。 カルボプラチンとパクリタキセルの組み合わせは、米国では標準的な一次治療の組み合わせです。

進行卵巣癌の患者では、シスプラチンとパクリタキセルを併用した場合と比較して、カルボプラチンとパクリタキセルを併用した方が毒性が低く、投与が容易であり、劣っていません。 無作為化試験であるGOG-158は、シスプラチンとシクロホスファミドと比較して実質的に優れた無増悪生存期間と全生存期間の利点があることが以前に実証されていたダブレットであるシスプラチンとパクリタキセルの組み合わせの改善された毒性プロファイルにより、この基準の採用を最終的に確認しました。進行期の上皮性卵巣がん。 非無作為化試験では、カルボプラチンとパクリタキセルは毒性が低く活性の高い併用レジメンであったが、進行性疾患を完全に切除した予後良好な患者におけるその有効性については懸念が残っていた.

1996 年 1 月から 2002 年 3 月までに並行して実施されたヨーロッパの多施設無作為化試験では、5 か国の 119 の病院から 6 か月間治療を受けなかった後に再発したプラチナ感受性の卵巣がん患者 802 人が登録されました (ICON III)。 患者は、パクリタキセル＋プラチナ化学療法または従来のプラチナベースの化学療法に無作為に割り付けられました。 生存曲線は、パクリタキセル + プラチナに有利な差を示しました (ハザード比 0.82 [95% CI 0.69-0.97]、 p=0.02)、パクリタキセル群と従来の治療群の間の 7% の 2 年生存率の絶対差 (57 対 50% [差 1-12 の 95% CI])、および 5 か月の中央生存率 (29対 24 か月 [1-11])。

がんを治療するために血管新生を標的にするという仮説が、1971 年に Judah Folkman によって最初に記述されて以来、抗血管新生がん治療の開発に関する熱心な研究が行われてきました。 腫瘍は、血管供給の発達に依存しています。 最近の研究では、細胞がすでに形質転換されている場合、わずか 100 ～ 300 個の細胞からなる腫瘍塊で血管新生を開始できることが示されています。

VEGF の作用は、2 つの受容体チロシンキナーゼ、VEGF-R-1 (Flt-1) および VEGF-R-2 (KDR; そのマウス型は Flk-1 として知られている) への結合を介して媒介されます。 VEGF によるこれらの受容体の活性化は、シグナル伝達カスケードで活性な多数のタンパク質のリン酸化を引き起こします。 VEGF 遺伝子発現は、低酸素症、一酸化窒素、エストロゲン、さまざまな成長因子 (例: FGF-4、PDGF、TNF、TGF-b、EGF、IL-6、IL-1b、# 76) および悪性表現型 (p53 などの腫瘍抑制遺伝子の喪失および ras、v-src、HER2/neu などの癌遺伝子の活性化) に関連する一般的な遺伝的事象。 主要な血管新生特性に加えて、VEGF は血管内皮の強力なマイトジェンであり、内皮アポトーシスを阻害し、骨髄由来の内皮細胞前駆体を動員します。 VEGF はまた、細胞外マトリックスの分解に関与する酵素の分泌を仲介し、遊走を調節し、血管透過性を高め、ヘキソース輸送をアップレギュレートし、単球遊走を誘導します。

卵巣癌は in vitro および in vivo で大量の VEGF を分泌し、VEGF は卵巣癌患者の血管新生および腫瘍誘発性免疫抑制において重要な役割を果たしているようです。 実際、VEGF は生存の多変量解析によって独立した予後指標として確認されています。

血管新生は、卵巣癌の発生に極めて重要です。 VEGF は正常な卵巣機能と密接に関連しており、黄体の発達と子宮内膜の成熟に必要です。 VEGF 発現の上昇は、卵巣がんのすべての段階で発生し、予後不良と関連しています。 実際、VEGF レベルは予後的に重要であると思われます。 卵巣癌関連の血管新生におけるその役割に加えて、VEGF の過剰発現は腹水の産生に直接関連しており、これはおそらく内皮透過性亢進を誘発する能力に関連している特徴です。 腫瘍切除後の VEGF を監視する研究では、VEGF は有効な腫瘍マーカーであると思われ、手術後の劇的な低下の後、再発時にレベルが上昇します。

ベバシズマブの親マウス抗体である A.4.6.1 は、皮下 SKOV-3 ヒト卵巣癌異種移植モデルで有望な抗腫瘍活性を示しました。 興味深いことに、同じ細胞株の腹腔内モデルでは、A.4.6.1 は腫瘍増殖の部分的な阻害のみをもたらしましたが、腹水産生のほぼ完全な阻害と関連していました。 これらのデータは、卵巣がんにおけるベバシズマブの評価の理論的根拠を提供しました。 Gynecologic Oncology Group (GOG) によるベバシズマブ単剤療法の第 II 相試験が進行中であり、2 回目の試験では、ベバシズマブと毎日の低用量の経口シクロホスファミドとの併用が検討されます。

ベバシズマブ (rHumAb VEGF; Genentech, Inc., CA) は、VEGF に対する組換えヒト化モノクローナル抗体であり、ヒト VEGF の生物学的特性を中和します。 マウス抗体 A.4.6.1 由来のベバシズマブは、93% のヒト IgG フレームワークと 7% のマウス由来の抗原結合領域を含み、ヒト化により半減期が長くなり、免疫原性が低下します。

前臨床データに基づいて、ベバシズマブによるフェーズ I/II プログラムが開始されました。 最初のフェーズ I 試験では、25 人の患者が用量漸増方式 (0、28、35、および 42 日目に 0.1 ～ 10.0 mg/kg) で登録されました。 治療に直接起因するグレード 3 または 4 の毒性は見られませんでした。 以前は検出されなかった脳転移での出血を含む、腫瘍関連の出血の 3 つのエピソードがありました。 グレード 1 および 2 の毒性は、おそらく治療に関連するか、またはおそらく関連しており、無力症、頭痛、および吐き気が含まれていました。 腎細胞癌の 1 人の患者はさまざまな反応を示しましたが、完全な反応も部分的な反応も見られませんでした。

この研究で使用されている材料は、市販されている Avastin™ (Genentech, Inc.; South San Francisco, CA) ではなく、その製品とは異なる場合があります。

ベバシズマブは結腸直腸癌において前臨床および臨床活性を示し、Genentech はこれを登録試験の疾患として選択しました。 ASCO 2003 で、Hurwitz らは、標準ボーラス イリノテカン/5-FU/LV (IFL) とベバシズマブ (5 mg/kg) の第 III 相試験の結果を報告しました。 転移性結腸直腸癌に対するイリノテカン、5-フルオロウラシル、ロイコボリンによる一次治療を受けた患者 925 人で、平均生存期間の大幅な延長 (20.3 か月対 15.6 か月 [p=0.00003]) が報告されました。 経口薬で容易に管理できるグレード 3 の高血圧症 (11%) のみが、この第 III 相試験で明らかに増加しました。 消化管穿孔は、まれではありますが、より頻繁に見られる可能性があります。

重要なことに、これは、ヒトのがん治療のための抗血管新生アプローチの最初の第 III 相検証でした。 さらに、転移性結腸直腸癌におけるベバシズマブの大規模な第 III 相試験がいくつか進行中です。 これらには、イリノテカン療法に適していない患者におけるベバシズマブの有無にかかわらず、標準的な 5-FU/LV の一次試験が含まれます。 さらなる第 III 相試験では、以前にイリノテカンと 5-FU による治療に失敗した患者の二次治療として、ベバシズマブを併用する場合と併用しない場合の FOLFOX レジメンを評価します。 これらの結果は、抗 VEGF 療法の利点を定義するのに役立ちます。

他の研究が待たれている。特に ECOG 4599 は、非小細胞肺癌患者におけるタキソールとカルボプラチンの無作為比較で、ベバシズマブの有無にかかわらず、600 人以上の患者の登録が完了している。

ベバシズマブへの長期暴露を調査する理由は 3 つあります。 第一に、この薬剤はアポトーシスを誘導する一方で、細胞毒性があると考えられており、腫瘍の休眠状態を維持するには長期間の暴露が必要であると考えられています。 第二に、結腸直腸癌の研究では、腫瘍が進行するまで患者を治療しました。 最後に、卵巣がんの治療にはパラダイムが進化しています。 一時的な緩和化学療法ではなく、継続的な緩和化学療法が生活の質の向上につながることは、現在広く受け入れられています。 Gynecologic Oncology Group は最近、無増悪生存期間 (GOG 178) の有意かつ大幅な改善を確認した挑発的なランダム化比較試験を報告しました。これは、進行卵巣がん患者の最も重要なエンドポイントと考えられています。 さらに、卵巣がんの前臨床研究では、卵巣がんモデルはベバシズマブの長期投与に対する説得力のある議論を提示しました。 ヒト卵巣癌細胞株 SKOV-3 を免疫不全マウスの腹腔内に接種すると、7 ～ 10 日で腫瘍が生着しました。 機能遮断 VEGF 抗体である A4.6.1 は、皮下 SKOV-3 腫瘍の増殖を対照と比較して約 20 倍有意に阻害し (P < 0.05)、腹腔内モデルでも同様でした。 重要なことに、A4.6.1 治療を中止してから 2 ～ 3 週間以内に、効果的に治療されたマウスは重度の腹水を発症し、悪液質になり、屠殺する必要がありました。これらの動物のその後の腫瘍負荷は、中程度から高度までさまざまでした。 マウス研究はベバシズマブのマウス前駆体である A4.6.1 を利用したが、結果はベバシズマブの作用に外挿できることを明確にする必要がある。

試験デザインの概要 試験デザイン：オープンラベル第II相試験。 対象：化学療法未経験の上皮性卵巣がん患者。または卵管、原発性腹膜および乳頭漿液性ミュラー管腫瘍。

化学療法 カルボプラチンおよびパクリタキセルは、手術後にベバシズマブと同時に投与され、21 日ごとに 6 ～ 8 サイクル行われます。 ベバシズマブは、最初のサイクルでは術後すぐに省略され、1 年間の地固め療法が継続されます。