Carboplatin Taxol Avastin vid äggstockscancer (OVCA)

Äggstockscancer diagnostiseras hos cirka 26 000 amerikanska kvinnor varje år och är den vanligaste dödsorsaken i gynekologisk cancer. Svår att upptäcka, sjukdomen uppträder vanligtvis endast när den är avancerad. Äggstockscancer är bland de mest känsliga av solida tumörer för kemoterapi. Men majoriteten av patienter med äggstockscancer som uppnår en fullständig remission med första linjens platinabaserad kemoterapi kommer i slutändan att utveckla återkommande sjukdom. Kombinationen av karboplatin och paklitaxel är den första standardkombinationen i USA.

Hos patienter med avancerad äggstockscancer resulterar karboplatin plus paklitaxel i mindre toxicitet, är lättare att administrera och är inte sämre jämfört med cisplatin plus paklitaxel. Den randomiserade studien, GOG-158 bekräftade slutligen antagandet av denna standard med en förbättrad toxicitetsprofil för kombinationen av cisplatin och paklitaxel, en dubblett som tidigare hade visat sig ha en väsentligt bättre progressionsfri och övergripande överlevnadsfördel jämfört med cisplatin och cyklofosfamid. vid epitelial äggstockscancer i avancerad stadium. Även om karboplatin och paklitaxel i icke-randomiserade prövningar var en mindre toxisk och högaktiv kombinationsregim, kvarstod oro beträffande dess effektivitet hos patienter med god prognos, fullständigt bortskaffad avancerad sjukdom.

I parallella europeiska, multicenter, randomiserade studier, mellan januari 1996 och mars 2002, inkluderades 802 patienter med platinakänslig äggstockscancer med återfall efter 6 månaders behandlingsfri från 119 sjukhus i fem länder (ICON III). Patienterna tilldelades slumpmässigt paklitaxel plus platinakemoterapi eller konventionell platinabaserad kemoterapi. Överlevnadskurvor visade en skillnad till förmån för paklitaxel plus platina (hazard ratio 0,82 [95 % CI 0,69-0,97], p=0,02), vilket motsvarar en absolut skillnad i 2-års överlevnad på 7 % mellan paklitaxel och konventionella behandlingsgrupper (57 vs 50 % [95 % KI för skillnad 1-12]), och medianöverlevnad på 5 månader (29 kontra 24 månader [1-11]).

Sedan hypotesen om inriktning på angiogenes för att behandla cancer först beskrevs 1971 av Judah Folkman, har det förekommit intensiv forskning kring utvecklingen av antiangiogena cancerterapier. Tumörer är beroende av deras utveckling av en vaskulär försörjning. Nyligen arbete har visat att, om celler redan är transformerade, kan angiogenes initieras med en tumörmassa som omfattar så få som 100-300 celler.

VEGF-verkan medieras genom bindning till två receptortyrosinkinaser, VEGF-R-1 (Flt-1) och VEGF-R-2 (KDR; vars murina form är känd som Flk-1). Aktivering av dessa receptorer av VEGF utlöser fosforyleringen av en mängd proteiner som är aktiva i signaltransduktionskaskader. VEGF-genuttryck uppregleras av ett brett spektrum av stimuli inklusive hypoxi, kväveoxid, östrogen, en mängd olika tillväxtfaktorer (t.ex. FGF-4, PDGF, TNF, TGF-b, EGF, IL-6, IL-1b, # 76) och vanliga genetiska händelser associerade med den maligna fenotypen (förlust av tumörsuppressorgener såsom p53 och aktivering av onkogener såsom ras, v-src och HER2/neu). Förutom viktiga angiogena egenskaper är VEGF en potent mitogen för vaskulärt endotel, hämmar endotelial apoptos och mobiliserar benmärgshärledda endotelcellsprekursorer. VEGF medierar också utsöndringen av enzymer involverade i nedbrytningen av extracellulär matris, modulerar migration, ökar vaskulär permeabilitet, uppreglerar hexostransport och inducerar monocytmigrering.

Ovariecancer utsöndrar stora mängder VEGF in vitro och in vivo, och VEGF verkar spela en avgörande roll i angiogenes och tumörinducerad immunsuppression hos äggstockscancerpatienter. VEGF har faktiskt bekräftats som en oberoende prognostisk indikator genom multivariat analys av överlevnad.

Angiogenes är avgörande för utvecklingen av äggstockscancer. VEGF är nära kopplat till normal ovariefunktion och krävs för utvecklingen av corpus luteum och mognad av endometrium. Förhöjt VEGF-uttryck förekommer i alla stadier av äggstockscancer och är associerat med dålig prognos. Faktum är att VEGF-nivåer verkar vara prognostiskt viktiga. Förutom sin roll i äggstockscancer-associerad angiogenes, är VEGF-överuttryck direkt associerat med produktionen av ascitesvätska, en egenskap som troligen är relaterad till dess förmåga att inducera endotelial hyperpermeabilitet. I studier som övervakar VEGF efter tumörresektion verkar VEGF vara en giltig tumörmarkör, efter en dramatisk minskning efter operationen stiger nivåerna vid återfall.

Den murina moderantikroppen av bevacizumab, A.4.6.1, visade lovande antitumöraktivitet i en subkutan SKOV-3 human äggstockscancer xenograft-modell. Intressant nog producerade A.4.6.1 i den intraperitoneala modellen av samma cellinje endast partiell inhibering av tumörtillväxt, men var associerad med nästan fullständig inhibering av ascitesproduktion. Dessa data gav motiveringen för utvärdering av bevacizumab vid äggstockscancer. En fas II-studie för Gynecologic Oncology Group (GOG) av bevacizumab monoterapi pågår, och en andra studie kommer att undersöka kombinationen av bevacizumab med daglig lågdos oral cyklofosfamid, med hjälp av metronomisk dosering i hopp om att "less is more".

Bevacizumab (rHumAb VEGF; Genentech, Inc., CA), en rekombinant humaniserad monoklonal antikropp riktad mot VEGF, och neutraliserar de biologiska egenskaperna hos humant VEGF. Bevacizumab, härlett från den murina antikroppen A.4.6.1, omfattar 93 % humana IgG-ramverk och 7 % murina-härledda antigenbindande regioner, humaniseringen ger en längre halveringstid och mindre immunogenicitet.

Baserat på prekliniska data inleddes ett fas I/II-program med bevacizumab. Den initiala fas I-studien inkluderade 25 patienter på ett dosökningssätt (0,1-10,0 mg/kg dag 0, 28, 35 och 42). Ingen grad 3 eller 4 toxicitet sågs som var direkt hänförlig till terapi. Det förekom tre episoder av tumörrelaterad blödning, inklusive en blödning i en tidigare oupptäckt cerebral metastas. Toxiciteter av grad 1 och 2, möjligen eller troligen relaterade till behandling, inkluderade asteni, huvudvärk och illamående. Det sågs inga fullständiga eller partiella svar, även om en patient med njurcellscancer uppnådde ett blandat svar.

Materialanvändningen i denna studie är INTE kommersiellt tillgänglig Avastin™ (Genentech, Inc.; South San Francisco, CA) och kan skilja sig från den produkten.

Bevacizumab visade preklinisk och klinisk aktivitet vid kolorektal cancer och Genentech valde detta som sjukdomen för sina registreringsstudier. Vid ASCO 2003 rapporterade Hurwitz et al resultaten av sin fas III-studie av standardbolus irinotekan/5-FU/LV (IFL) plus bevacizumab (5 mg/kg). En imponerande medianöverlevnadsfördel (20,3 månader vs. 15,6 månader [p=0,00003]) rapporterades hos 925 patienter som fick förstahandsbehandling med irinotekan, 5-fluorouracil, leukovorinbehandling för metastaserande kolorektal cancer. Endast högt blodtryck av grad 3 (11 %), lätt att hantera med orala läkemedel, ökade tydligt i denna fas III-studie. Gastrointestinal perforation, även om den var sällsynt, sågs möjligen oftare.

Viktigt är att detta var den första fas III-valideringen av en antiangiogen metod för behandling av human cancer. Ytterligare flera stora fas III-studier av bevacizumab vid metastaserad kolorektal cancer pågår. Dessa inkluderar en förstahandsstudie av standard 5-FU/LV med eller utan bevacizumab hos patienter som inte är lämpliga för irinotekanbehandling. En ytterligare fas III-studie kommer att utvärdera FOLFOX-regimen med eller utan bevacizumab i andra linjen för patienter som har misslyckats med tidigare behandling med irinotekan plus 5-FU. Dessa resultat kommer att hjälpa till att definiera fördelarna med anti-VEGF-terapi.

Andra studier väntar, särskilt ECOG 4599, en randomiserad jämförelse av Taxol och karboplatin med och utan bevacizumab, hos patienter med icke-småcellig lungcancer har avslutats med över 600 patienter.

Det finns tre skäl att undersöka långvarig exponering för bevacizumab. För det första anses medlet, även om det inducerar apoptos, vara ett cytotoxiskt och långvarig exponering anses vara nödvändig för att upprätthålla tumörvilan. För det andra, studierna på kolorektal cancer behandlade patienter fram till tumörprogression. Slutligen finns det ett växande paradigm i behandlingen av äggstockscancer. Det är nu allmänt accepterat att kontinuerlig snarare än intermittent palliativ kemoterapi leder till en bättre livskvalitet. Gynecologic Oncology Group har nyligen rapporterat en provokativ randomiserad kontrollerad studie som bekräftade en signifikant och stor förbättring av progressionsfri överlevnad (GOG 178), som anses vara den viktigaste slutpunkten hos patienter med avancerad äggstockscancer. Vidare, i de prekliniska studierna av äggstockscancer, presenterade äggstockscancermodellen ett övertygande argument för förlängd administrering av bevacizumab. Efter att ha inokulerat den humana ovariekarcinomcellinjen SKOV-3 i peritonealhålan hos immunbristande möss, ympades tumören efter 7 till 10 dagar. Den funktionsblockerande VEGF-antikroppen, A4.6.1 hämmade signifikant subkutan SKOV-3-tumörtillväxt ungefär 20 gånger jämfört med kontroller (P < 0,05), och på liknande sätt i den intraperitoneala modellen. Viktigt är att inom 2 till 3 veckor efter avslutad A4.6.1-behandling utvecklade effektivt behandlade möss svår ascites, blev kakektiska och måste avlivas, och efterföljande tumörbörda hos dessa djur varierade från måttlig till hög. Det bör klargöras att den murina studien använde A4.6.1, den murina prekursorn till bevacizumab, men att resultaten kan extrapoleras till bevacizumabs verkan.

ÖVERSIKT ÖVER PROVUTFORMNING Studiedesign: Open label fas II-studie. Ämnen: Patienter med kemoterapinaiva epitelial äggstockscancer; eller äggledare, primära peritoneala och papillära serösa mulleriantumörer.

KEMOTERAPI Karboplatin och paklitaxel administreras samtidigt med bevacizumab efter operation i 6-8 cykler var 21 dagar. Bevacizumab kommer att uteslutas i den första cykeln, omedelbart postoperativt och fortsätta under ett års konsolideringsterapi.