Carboplatina Taxol Avastin em Câncer de Ovário (OVCA)

O câncer de ovário é diagnosticado em aproximadamente 26.000 mulheres americanas a cada ano e é a principal causa de morte por câncer ginecológico. Difícil de detectar, a doença geralmente se apresenta apenas quando avançada. O câncer de ovário está entre os tumores sólidos mais sensíveis à quimioterapia. No entanto, a maioria das pacientes com câncer de ovário que atingem uma remissão completa com quimioterapia de primeira linha à base de platina acabará por desenvolver doença recorrente. A combinação de carboplatina e paclitaxel é a combinação padrão de primeira linha nos EUA.

Em pacientes com câncer de ovário avançado, carboplatina mais paclitaxel resulta em menor toxicidade, é mais fácil de administrar e não é inferior, quando comparado com cisplatina mais paclitaxel. O estudo randomizado, GOG-158, finalmente confirmou a adoção desse padrão com um perfil de toxicidade melhorado da combinação de cisplatina e paclitaxel, um dupleto que havia demonstrado anteriormente ter uma vantagem de sobrevida global e livre de progressão substancialmente melhor em comparação com cisplatina e ciclofosfamida no câncer de ovário epitelial em estágio avançado. Embora em estudos não randomizados, a carboplatina e o paclitaxel tenham sido um esquema de combinação menos tóxico e altamente ativo, permaneceu a preocupação com relação à sua eficácia em pacientes com doença avançada completamente ressecada com bom prognóstico.

Em ensaios paralelos europeus, multicêntricos e randomizados, entre janeiro de 1996 e março de 2002, 802 pacientes com câncer de ovário sensível à platina com recidiva após 6 meses sem tratamento foram incluídos em 119 hospitais em cinco países (ICON III). Os pacientes foram aleatoriamente designados para paclitaxel mais quimioterapia com platina ou quimioterapia convencional à base de platina. As curvas de sobrevida demonstraram uma diferença a favor de paclitaxel mais platina (razão de risco 0,82 [95% CI 0,69-0,97], p = 0,02), correspondendo a uma diferença absoluta na sobrevida de 2 anos de 7% entre o paclitaxel e os grupos de tratamento convencional (57 vs 50% [IC de 95% para diferença 1-12]) e sobrevida mediana de 5 meses (29 vs 24 meses [1-11]).

Desde que a hipótese de direcionar a angiogênese para tratar o câncer foi descrita pela primeira vez em 1971 por Judah Folkman, tem havido intensa pesquisa para o desenvolvimento de terapias antiangiogênicas contra o câncer. Os tumores dependem do desenvolvimento de um suprimento vascular. Trabalhos recentes mostraram que, se as células já estiverem transformadas, a angiogênese pode ser iniciada com uma massa tumoral compreendendo apenas 100-300 células.

As ações do VEGF são mediadas pela ligação a dois receptores de tirosina quinase, VEGF-R-1 (Flt-1) e VEGF-R-2 (KDR; cuja forma murina é conhecida como Flk-1). A ativação desses receptores pelo VEGF desencadeia a fosforilação de uma infinidade de proteínas que são ativas nas cascatas de transdução de sinal. A expressão do gene VEGF é regulada positivamente por uma ampla gama de estímulos, incluindo hipóxia, óxido nítrico, estrogênio, uma variedade de fatores de crescimento (por exemplo, FGF-4, PDGF, TNF, TGF-b, EGF, IL-6, IL-1b, # 76) e eventos genéticos comuns associados ao fenótipo maligno (perda de genes supressores de tumor como p53 e ativação de oncogenes como ras, v-src e HER2/neu). Além das principais propriedades angiogênicas, o VEGF é um mitógeno potente para o endotélio vascular, inibe a apoptose endotelial e mobiliza precursores de células endoteliais derivadas da medula óssea. O VEGF também medeia a secreção de enzimas envolvidas na degradação da matriz extracelular, modula a migração, aumenta a permeabilidade vascular, regula positivamente o transporte de hexose e induz a migração de monócitos.

Os cânceres de ovário secretam grandes quantidades de VEGF in vitro e in vivo, e o VEGF parece desempenhar um papel crucial na angiogênese e na imunossupressão induzida por tumor em pacientes com câncer de ovário. De fato, o VEGF foi confirmado como um indicador prognóstico independente pela análise multivariada de sobrevida.

A angiogênese é crucial no desenvolvimento do câncer de ovário. O VEGF está intimamente ligado à função ovariana normal e é necessário para o desenvolvimento do corpo lúteo e a maturação do endométrio. A expressão elevada de VEGF ocorre em todos os estágios do câncer de ovário e está associada a um mau prognóstico. De fato, os níveis de VEGF parecem ser prognosticamente importantes. Além de seu papel na angiogênese associada ao câncer de ovário, a superexpressão do VEGF está diretamente associada à produção de líquido ascítico, uma característica provavelmente relacionada à sua capacidade de induzir hiperpermeabilidade endotelial. Em estudos que monitoram o VEGF após a ressecção do tumor, o VEGF parece ser um marcador tumoral válido, após um declínio dramático após a cirurgia, os níveis aumentam na recorrência.

O anticorpo murino parental de bevacizumabe, A.4.6.1, demonstrou atividade antitumoral promissora em um modelo de xenoenxerto de câncer de ovário humano SKOV-3 subcutâneo. Curiosamente, no modelo intraperitoneal da mesma linha celular, A.4.6.1 produziu apenas inibição parcial do crescimento do tumor, mas foi associado com inibição quase completa da produção de ascite. Esses dados forneceram a justificativa para a avaliação do bevacizumabe no câncer de ovário. Um estudo de fase II do Grupo de Oncologia Ginecológica (GOG) da monoterapia com bevacizumabe está em andamento, e um segundo estudo examinará a combinação de bevacizumabe com ciclofosfamida oral diária em baixa dose, usando dosagem metronômica na esperança de que "menos é mais".

Bevacizumab (rHumAb VEGF; Genentech, Inc., CA), um anticorpo monoclonal humanizado recombinante direcionado ao VEGF e neutraliza as propriedades biológicas do VEGF humano. O bevacizumabe, derivado do anticorpo murino A.4.6.1, compreende 93% de arcabouços de IgG humana e 7% de regiões de ligação de antígenos derivados de murinos, a humanização proporcionando meia-vida mais longa e menor imunogenicidade.

Com base em dados pré-clínicos, um programa de fase I/II com bevacizumabe foi iniciado. O ensaio inicial de fase I inscreveu 25 pacientes em um escalonamento de dose (0,1-10,0 mg/kg nos dias 0, 28, 35 e 42). Não foi observada toxicidade de grau 3 ou 4 diretamente atribuível à terapia. Houve três episódios de sangramento relacionado ao tumor, incluindo uma hemorragia em uma metástase cerebral não detectada anteriormente. Toxicidades de grau 1 e 2, possivelmente ou provavelmente relacionadas ao tratamento, incluíram astenia, dor de cabeça e náusea. Não foram observadas respostas completas ou parciais, embora um paciente com carcinoma de células renais tenha obtido uma resposta mista.

O material usado neste estudo NÃO é o Avastin™ disponível comercialmente (Genentech, Inc.; South San Francisco, CA) e pode diferir desse produto.

O bevacizumabe demonstrou atividade pré-clínica e clínica no câncer colorretal e a Genentech escolheu essa doença como a doença para seus estudos de registro. Na ASCO 2003, Hurwitz et al relataram os resultados de seu estudo de fase III de irinotecano em bolus padrão/5-FU/LV (IFL) mais bevacizumabe (5 mg/kg). Uma vantagem de sobrevida mediana impressionante (20,3 meses vs. 15,6 meses [p=0,00003]) foi relatada em 925 pacientes recebendo terapia de primeira linha com tratamento com irinotecano, 5-fluorouracil e leucovorina para câncer colorretal metastático. Apenas a hipertensão grau 3 (11%), facilmente controlada com medicamentos orais, foi claramente aumentada neste estudo de Fase III. A perfuração gastrointestinal, embora rara, possivelmente foi observada com mais frequência.

É importante ressaltar que esta foi a primeira validação de fase III de uma abordagem antiangiogênica para o tratamento do câncer humano. Vários outros grandes estudos de fase III de bevacizumabe em câncer colorretal metastático estão em andamento. Isso inclui um estudo de primeira linha de 5-FU/LV padrão com ou sem bevacizumabe em pacientes que não são adequados para terapia com irinotecano. Um outro estudo de fase III avaliará o regime FOLFOX com ou sem bevacizumabe no cenário de segunda linha para pacientes que falharam no tratamento anterior com irinotecano mais 5-FU. Esses resultados ajudarão a definir o benefício da terapia anti-VEGF.

Aguardam-se outros estudos, notadamente o ECOG 4599, uma comparação randomizada de Taxol e carboplatina com e sem bevacizumabe, em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas, com mais de 600 pacientes.

Há três razões para investigar a exposição prolongada ao bevacizumabe. Em primeiro lugar, o agente, enquanto indutor de apoptose, é considerado citotóxico e a exposição prolongada é considerada necessária para manter a dormência do tumor. Em segundo lugar, os estudos em câncer colorretal trataram pacientes até a progressão do tumor. Por fim, há um paradigma em evolução no tratamento do câncer de ovário. Agora é amplamente aceito que a quimioterapia paliativa contínua, em vez de intermitente, se traduz em uma melhor qualidade de vida. O Grupo de Oncologia Ginecológica relatou recentemente um estudo controlado randomizado provocativo que confirmou uma melhora significativa e ampla na sobrevida livre de progressão (GOG 178), considerado o ponto final mais importante em pacientes com câncer de ovário avançado. Além disso, nos estudos pré-clínicos de câncer de ovário, o modelo de câncer de ovário apresentou um argumento convincente para a administração prolongada de bevacizumabe. Tendo inoculado a linha celular de carcinoma ovariano humano SKOV-3 na cavidade peritoneal de camundongos imunodeficientes, o tumor foi enxertado em 7 a 10 dias. O anticorpo VEGF bloqueador de função, A4.6.1 inibiu significativamente o crescimento subcutâneo do tumor SKOV-3 em aproximadamente 20 vezes em comparação com os controles (P < 0,05) e de forma semelhante no modelo intraperitoneal. É importante ressaltar que dentro de 2 a 3 semanas após a interrupção do tratamento com A4.6.1, camundongos efetivamente tratados desenvolveram ascite grave, tornaram-se caquéticos e tiveram que ser mortos, e a carga tumoral subsequente nesses animais variou de moderada a alta. Deve-se esclarecer que o estudo murino utilizou A4.6.1, o precursor murino do bevacizumabe, mas que os resultados podem ser extrapolados para as ações do bevacizumabe.

VISÃO GERAL DO DESENHO DO ENSAIO Desenho do estudo: Estudo aberto de fase II. Sujeitos: Pacientes com câncer de ovário epitelial virgens de quimioterapia; ou tumores müllerianos serosos papilares e peritoneais primários de Falópio.

QUIMIOTERAPIA Carboplatina e paclitaxel administrados concomitantemente com bevacizumabe após a cirurgia por 6-8 ciclos a cada 21 dias. O bevacizumabe será omitido no primeiro ciclo, imediatamente após a cirurgia e continuado por um ano de terapia de consolidação.