Carboplatin Taxol Avastin petefészekrákban (OVCA)

A petefészekrákot évente körülbelül 26 000 amerikai nőnél diagnosztizálják, és ez a nőgyógyászati ​​rák okozta halálozások vezető oka. Nehezen észlelhető, a betegség jellemzően csak előrehaladott állapotban jelentkezik. A petefészekrák az egyik legérzékenyebb szolid daganat a kemoterápiára. A petefészekrákos betegek többségénél azonban, akik az első vonalbeli platinaalapú kemoterápiával teljes remissziót értek el, végül visszatérő betegség alakul ki. A karboplatin és a paklitaxel kombinációja a standard első vonalbeli kombináció az Egyesült Államokban.

Előrehaladott petefészekrákban szenvedő betegeknél a karboplatin plusz paklitaxel kevesebb toxicitást eredményez, könnyebben beadható, és nem rosszabb, mint a ciszplatin plusz paklitaxel. A randomizált GOG-158 vizsgálat végül megerősítette ennek a szabványnak az elfogadását a ciszplatin és paklitaxel kombináció jobb toxicitási profiljával, amely kettős dublett, amelyről korábban kimutatták, hogy lényegesen jobb progressziómentes és általános túlélési előnnyel rendelkezik, mint a ciszplatin és a ciklofoszfamid. előrehaladott stádiumú epiteliális petefészekrákban. Bár a nem randomizált vizsgálatokban a karboplatin és a paklitaxel kevésbé toxikus és nagyon aktív kombinációs kezelési rend volt, továbbra is aggodalomra ad okot, hogy hatásos-e olyan betegeknél, akiknél a jó prognózisú betegek teljesen kimetszették az előrehaladott betegséget.

A párhuzamos európai, multicentrikus, randomizált vizsgálatokba 1996 januárja és 2002 márciusa között 802 platinaérzékeny petefészekrákban szenvedő, 6 hónapos kezelésmentesség után kiújuló beteget vontak be öt ország 119 kórházából (ICON III). A betegek véletlenszerűen paklitaxelt és platina kemoterápiát vagy hagyományos platina alapú kemoterápiát kaptak. A túlélési görbék különbséget mutattak a paklitaxel plusz platina javára (kockázati arány 0,82 [95% CI 0,69-0,97], p=0,02), ami 7%-os abszolút különbségnek felel meg a 2 éves túlélésben a paklitaxellel és a hagyományos kezelési csoportok között (57 vs 50% [95% CI az 1-12. különbségre]), és 5 hónapos medián túlélésnek (29) vs 24 hónap [1-11]).

Amióta Judah Folkman 1971-ben írta le először azt a hipotézist, hogy az angiogenezist célozzák a rák kezelésére, intenzív kutatás folyik az antiangiogén rákterápiák kifejlesztésével kapcsolatban. A daganatok vaszkuláris ellátásuk fejlettségétől függenek. A közelmúltban végzett munkák kimutatták, hogy ha a sejtek már transzformáltak, az angiogenezis beindítható egy 100-300 sejtből álló tumortömeggel is.

A VEGF-hatások két receptor tirozin-kinázhoz, a VEGF-R-1-hez (Flt-1) és a VEGF-R-2-hez (KDR; rágcsáló formája Flk-1-ként ismert) való kötődésen keresztül hatnak. Ezeknek a receptoroknak a VEGF általi aktiválása számos fehérje foszforilációját váltja ki, amelyek aktívak a jelátviteli kaszkádokban. A VEGF génexpressziót az ingerek széles köre szabályozza, beleértve a hipoxiát, nitrogén-monoxidot, ösztrogént, számos növekedési faktort (pl. FGF-4, PDGF, TNF, TGF-b, EGF, IL-6, IL-1b, # 76) és a rosszindulatú fenotípushoz kapcsolódó gyakori genetikai események (tumorszuppresszor gének, például p53 elvesztése és onkogének, például ras, v-src és HER2/neu aktiválása). A fő angiogén tulajdonságok mellett a VEGF erős mitogén a vaszkuláris endotélium számára, gátolja az endoteliális apoptózist és mobilizálja a csontvelőből származó endoteliális sejt prekurzorokat. A VEGF az extracelluláris mátrix lebontásában szerepet játszó enzimek szekrécióját is közvetíti, modulálja a migrációt, növeli az érpermeabilitást, szabályozza a hexóz transzportot és indukálja a monocita migrációt.

A petefészekrák nagy mennyiségű VEGF-et választ ki in vitro és in vivo, és úgy tűnik, hogy a VEGF döntő szerepet játszik a petefészekrákos betegek angiogenezisében és a tumor által kiváltott immunszuppresszióban. Valójában a VEGF-et független prognosztikai indikátorként igazolták a túlélés többváltozós elemzésével.

Az angiogenezis kulcsfontosságú a petefészekrák kialakulásában. A VEGF szorosan kapcsolódik a normál petefészekműködéshez, és szükséges a sárgatest kialakulásához és az endometrium éréséhez. A megnövekedett VEGF expresszió a petefészekrák minden stádiumában előfordul, és rossz prognózishoz kapcsolódik. Valójában a VEGF-szint prognosztikailag fontosnak tűnik. A petefészekrákhoz kapcsolódó angiogenezisben betöltött szerepén túlmenően a VEGF túlzott expressziója közvetlenül összefügg az asciticus folyadék termelésével, ami valószínűleg az endoteliális hiperpermeabilitást indukáló képességéhez kapcsolódik. A VEGF-et a tumorreszekció után monitorozó vizsgálatokban úgy tűnik, hogy a VEGF érvényes tumormarker, a műtét utáni drámai csökkenést követően a szint megemelkedik a kiújuláskor.

A bevacizumab kiindulási rágcsáló antiteste, az A.4.6.1 ígéretes daganatellenes aktivitást mutatott egy szubkután SKOV-3 humán petefészekrák xenograft modellben. Érdekes módon ugyanazon sejtvonal intraperitoneális modelljében az A.4.6.1 csak részlegesen gátolta a tumornövekedést, de az ascitestermelés majdnem teljes gátlásával járt együtt. Ezek az adatok indokolták a bevacizumab petefészekrákban történő értékelését. Folyamatban van a Nőgyógyászati ​​Onkológiai Csoport (GOG) II. fázisú vizsgálata a bevacizumab monoterápiával kapcsolatban, és egy második vizsgálat a bevacizumab és a napi, alacsony dózisú, orális ciklofoszfamid kombinációját vizsgálja metronómiai adagolás alkalmazásával, abban a reményben, hogy „a kevesebb több”.

A bevacizumab (rHumAb VEGF; Genentech, Inc., CA), egy VEGF elleni rekombináns humanizált monoklonális antitest, amely semlegesíti a humán VEGF biológiai tulajdonságait. Az A.4.6.1 rágcsáló antitestből származó bevacizumab 93%-ban humán IgG-vázat és 7%-ban egéreredetű antigénkötő régiót tartalmaz, a humanizálás hosszabb felezési időt és kisebb immunogenitást biztosít.

A preklinikai adatok alapján bevacizumabbal fázis I/II program indult. A kezdeti, I. fázisú vizsgálatba 25 beteget vontak be dózisemeléssel (0,1-10,0 mg/kg a 0., 28., 35. és 42. napon). Nem észleltek olyan 3. vagy 4. fokozatú toxicitást, amely közvetlenül a terápiának tulajdonítható volna. Három tumorral összefüggő vérzéses epizód volt, köztük egy korábban nem észlelt agyi metasztázis vérzése. Az 1. és 2. fokozatú toxicitások, amelyek valószínűleg vagy valószínűleg a kezeléssel kapcsolatosak, közé tartozott az asthenia, a fejfájás és az émelygés. Nem volt teljes vagy részleges válasz, bár egy vesesejtes karcinómás beteg vegyes választ ért el.

Ebben a tanulmányban az anyaghasználat NEM a kereskedelemben kapható Avastin™ (Genentech, Inc.; South San Francisco, CA), és eltérhet ettől a terméktől.

A bevacizumab preklinikai és klinikai aktivitást mutatott a vastag- és végbélrákban, és a Genentech ezt választotta regisztrációs tanulmányaihoz. Az ASCO 2003-on Hurwitz és munkatársai beszámoltak a standard bolus irinotekán/5-FU/LV (IFL) és bevacizumab (5 mg/kg) III. fázisú vizsgálatának eredményeiről. Lenyűgöző medián túlélési előnyről (20,3 hónap vs. 15,6 hónap [p=0,00003]) számoltak be 925 olyan betegnél, akik első vonalbeli irinotekán-, 5-fluorouracil-, leukovorin-kezelésben részesültek metasztatikus vastagbélrák miatt. Ebben a III. fázisú vizsgálatban csak a 3. fokozatú magas vérnyomás (11%), amely könnyen kezelhető orális gyógyszerekkel, emelkedett egyértelműen. A gyomor-bélrendszeri perforációt, bár ritka, valószínűleg gyakrabban észlelték.

Fontos, hogy ez volt az antiangiogén megközelítés első III. fázisú validálása az emberi rák kezelésére. Számos további, nagy III. fázisú bevacizumab vizsgálat van folyamatban metasztatikus vastag- és végbélrákban. Ezek közé tartozik a standard 5-FU/LV első vonalbeli vizsgálata bevacizumabbal vagy anélkül olyan betegeknél, akik nem alkalmasak irinotekán-kezelésre. Egy további III. fázisú vizsgálat a bevacizumabbal vagy anélkül végzett FOLFOX-sémát értékeli a második vonalbeli beállításban azoknál a betegeknél, akiknél a korábbi irinotekán plusz 5-FU kezelés sikertelen volt. Ezek az eredmények segítenek meghatározni az anti-VEGF terápia előnyeit.

Más vizsgálatokra is várnak, nevezetesen az ECOG 4599-re, a Taxol és a karboplatin randomizált összehasonlítása bevacizumabbal és anélkül, nem-kissejtes tüdőrákban szenvedő betegeknél, több mint 600 beteg bevonásával.

Három oka van a bevacizumab elhúzódó expozíciójának vizsgálatának. Először is, az ágens, bár apoptózist indukál, citotoxikusnak tekinthető, és úgy gondolják, hogy elhúzódó expozíció szükséges a tumor nyugalmi állapotának fenntartásához. Másodszor, a vastag- és végbélrákos betegeket a daganat progressziójáig kezelték. Végül a petefészekrák kezelésének paradigmája fejlődik. Ma már széles körben elfogadott, hogy a folyamatos, nem pedig az időszakos palliatív kemoterápia jobb életminőséget eredményez. A Gynecologic Oncology Group a közelmúltban egy provokatív, randomizált, kontrollos vizsgálatról számolt be, amely megerősítette a progressziómentes túlélés (GOG 178) jelentős és jelentős javulását, amelyet az előrehaladott petefészekrákos betegek legfontosabb végpontjának tekintenek. Ezenkívül a petefészekrák preklinikai vizsgálataiban a petefészekrák-modell meggyőző érvként szolgált a bevacizumab hosszan tartó alkalmazása mellett. Az SKOV-3 humán petefészek-karcinóma sejtvonal immunhiányos egerek peritoneális üregébe történő beoltása után 7-10 napon belül a tumor beültetett. A funkciót blokkoló VEGF antitest, az A4.6.1 szignifikánsan gátolta a szubkután SKOV-3 tumornövekedést körülbelül 20-szorosan a kontrollokhoz képest (P < 0,05), és hasonlóan az intraperitoneális modellben is. Fontos, hogy az A4.6.1 kezelés abbahagyását követő 2-3 héten belül a hatékonyan kezelt egerekben súlyos hasvízkór alakult ki, cachektikussá váltak, és meg kellett ölni, és az ezt követő daganatterhelés ezekben az állatokban közepestől magasig változott. Tisztázni kell, hogy az egérkísérletben a bevacizumab egérprekurzorát, az A4.6.1-et használták, de az eredmények extrapolálhatók a bevacizumab hatásaira.

A PRÓBATERVEZÉS ÁTTEKINTÉSE Tanulmánytervezés: Nyílt címke II. fázisú vizsgálat. Alanyok: Kemoterápiás kezelésben nem részesült epiteliális petefészekrákban szenvedő betegek; vagy pete, primer peritoneális és papilláris savós mullerian tumorok .

KEMOTERÁPIA Carboplatin és paclitaxel bevacizumabbal egyidejűleg adva műtét után 6-8 cikluson keresztül, 21 naponként. A bevacizumabot az első ciklusban, közvetlenül a műtét után elhagyják, és egy évig folytatják a konszolidációs terápiát.