Carboplatin Taxol Avastin munasarjasyövän hoidossa (OVCA)

Munasarjasyöpä diagnosoidaan vuosittain noin 26 000 amerikkalaisella naisella, ja se on yleisin gynekologisten syöpien aiheuttama kuolinsyy. Vaikea havaita, sairaus ilmaantuu tyypillisesti vasta edenneenä. Munasarjasyöpä on yksi herkimmistä kiinteistä kasvaimista kemoterapialle. Suurin osa munasarjasyöpäpotilaista, jotka saavuttavat täydellisen remission ensilinjan platinapohjaisella kemoterapialla, kehittää kuitenkin lopulta uusiutuvan taudin. Karboplatiinin ja paklitakselin yhdistelmä on tavallinen ensimmäisen linjan yhdistelmä Yhdysvalloissa.

Potilailla, joilla on pitkälle edennyt munasarjasyöpä, karboplatiini ja paklitakseli aiheuttavat vähemmän toksisuutta, on helpompi antaa, eikä se ole huonompi kuin sisplatiini plus paklitakseli. Satunnaistettu koe, GOG-158, vahvisti lopulta tämän standardin käyttöönoton sisplatiinin ja paklitakselin yhdistelmän parannetulla toksisuusprofiililla. Dupletti, jolla oli aiemmin osoitettu olevan huomattavasti parempi etenemisvapaa ja kokonaiseloonjäämisetu verrattuna sisplatiiniin ja syklofosfamidiin. pitkälle edenneessä epiteelisyövässä. Vaikka ei-satunnaistetuissa tutkimuksissa karboplatiini ja paklitakseli olivat vähemmän myrkyllisiä ja erittäin aktiivisia yhdistelmähoito-ohjelmia, huolestuttiin edelleen sen tehokkuudesta potilailla, joiden ennuste oli hyvä ja resektio edenneen taudin kokonaan.

Samanaikaisesti eurooppalaisissa, satunnaistetuissa monikeskustutkimuksissa tammikuun 1996 ja maaliskuun 2002 välisenä aikana otettiin mukaan 802 potilasta, joilla oli platinaherkkä munasarjasyöpä, joka uusiutui kuuden kuukauden hoidon jälkeen, 119 sairaalasta viidessä maassa (ICON III). Potilaat saivat satunnaisesti paklitakselia ja platinakemoterapiaa tai perinteistä platinapohjaista kemoterapiaa. Eloonjäämiskäyrät osoittivat eron paklitakselin ja platinan eduksi (riskisuhde 0,82 [95 % CI 0,69-0,97], p = 0,02), mikä vastaa 7 %:n absoluuttista eroa 2 vuoden elossaoloajassa paklitakselia saaneiden ja tavanomaisten hoitoryhmien välillä (57 vs 50 % [95 % CI erolle 1-12]) ja 5 kuukauden mediaanieloonjäämisaikaa (29). vs. 24 kuukautta [1-11]).

Siitä lähtien, kun Judah Folkman kuvasi hypoteesin angiogeneesin kohdentamisesta syövän hoitoon ensimmäisen kerran vuonna 1971, antiangiogeenisten syöpähoitojen kehittämistä on tutkittu intensiivisesti. Kasvaimet ovat riippuvaisia ​​niiden verisuoniston kehittymisestä. Viimeaikainen työ on osoittanut, että jos solut ovat jo transformoituneita, angiogeneesi voidaan käynnistää kasvainmassalla, joka käsittää vain 100-300 solua.

VEGF-vaikutukset välittyvät sitoutumisen kautta kahteen reseptorityrosiinikinaasiin, VEGF-R-1:een (Flt-1) ja VEGF-R-2:een (KDR; joiden hiiren muoto tunnetaan nimellä Flk-1). Näiden reseptorien aktivointi VEGF:n toimesta laukaisee useiden proteiinien fosforylaation, jotka ovat aktiivisia signaalinsiirtokaskadeissa. VEGF-geenin ilmentymistä lisäävät monenlaiset ärsykkeet, mukaan lukien hypoksia, typpioksidi, estrogeeni, monet kasvutekijät (esim. FGF-4, PDGF, TNF, TGF-b, EGF, IL-6, IL-1b, # 76) ja yleiset geneettiset tapahtumat, jotka liittyvät pahanlaatuiseen fenotyyppiin (kasvainsuppressorigeenien, kuten p53, menetys ja onkogeenien, kuten ras, v-src ja HER2/neu, aktivaatio). Tärkeimpien angiogeenisten ominaisuuksien lisäksi VEGF on voimakas mitogeeni verisuonten endoteelille, inhiboi endoteelin apoptoosia ja mobilisoi luuytimestä peräisin olevia endoteelisolujen esiasteita. VEGF välittää myös solunulkoisen matriisin hajoamiseen osallistuvien entsyymien eritystä, moduloi migraatiota, lisää verisuonten läpäisevyyttä, lisää heksoosin kuljetusta ja indusoi monosyyttien migraatiota.

Munasarjasyövät erittävät suuria määriä VEGF:ää in vitro ja in vivo, ja VEGF:llä näyttää olevan ratkaiseva rooli angiogeneesissä ja kasvaimen aiheuttamassa immunosuppressiossa munasarjasyöpäpotilailla. Itse asiassa VEGF on vahvistettu riippumattomaksi prognostiseksi indikaattoriksi selviytymisen monimuuttuja-analyysillä.

Angiogeneesi on ratkaisevan tärkeä munasarjasyövän kehittymisessä. VEGF liittyy läheisesti normaaliin munasarjojen toimintaan ja sitä tarvitaan keltarauhasen kehittymiseen ja kohdun limakalvon kypsymiseen. Kohonnutta VEGF-ilmentymistä esiintyy kaikissa munasarjasyövän vaiheissa ja se liittyy huonoon ennusteeseen. Itse asiassa VEGF-tasot näyttävät olevan prognostisesti tärkeitä. Sen roolin lisäksi munasarjasyöpään liittyvässä angiogeneesissä, VEGF:n yli-ilmentyminen liittyy suoraan askitesnesteen tuotantoon, mikä todennäköisesti liittyy sen kykyyn indusoida endoteelin hyperpermeabiliteettia. Tutkimuksissa, joissa seurataan VEGF:ää kasvaimen resektion jälkeen, VEGF näyttää olevan kelvollinen kasvainmarkkeri, leikkauksen jälkeisen dramaattisen laskun jälkeen tasot nousevat uusiutuessa.

Bevasitsumabin emo-hiiren vasta-aine A.4.6.1 osoitti lupaavaa kasvainten vastaista aktiivisuutta ihmisen munasarjasyövän ihonalaisen SKOV-3-ksenograftimallissa. Mielenkiintoista on, että saman solulinjan intraperitoneaalisessa mallissa A.4.6.1 aiheutti vain osittaisen tuumorin kasvun eston, mutta se liittyi lähes täydelliseen askitestuotannon estoon. Nämä tiedot antoivat perusteen bevasitsumabin arvioinnille munasarjasyövän hoidossa. Gynekologisen onkologian ryhmän (GOG) vaiheen II tutkimus bevasitsumabin monoterapiasta on meneillään, ja toisessa tutkimuksessa tarkastellaan bevasitsumabin yhdistelmää päivittäisen, pieniannoksisen, suun kautta otettavan syklofosfamidin kanssa käyttäen metronomista annostusta siinä toivossa, että "vähemmän on enemmän".

Bevasitsumabi (rHumAb VEGF; Genentech, Inc., CA), rekombinantti humanisoitu monoklonaalinen vasta-aine, joka on suunnattu VEGF:lle, ja neutraloi ihmisen VEGF:n biologiset ominaisuudet. Bevasitsumabi, joka on peräisin hiiren vasta-aineesta A.4.6.1, sisältää 93 % ihmisen IgG-rungosta ja 7 % hiirestä peräisin olevia antigeeniä sitovia alueita, jolloin humanisointi tarjoaa pidemmän puoliintumisajan ja vähemmän immunogeenisyyttä.

Prekliinisten tietojen perusteella aloitettiin vaiheen I/II ohjelma bevasitsumabilla. Ensimmäisen vaiheen I tutkimukseen otettiin mukaan 25 potilasta annosta nostamalla (0,1-10,0 mg/kg päivinä 0, 28, 35 ja 42). Mitään asteen 3 tai 4 toksisuutta ei havaittu, joka olisi suoraan johtunut hoidosta. Oli kolme kasvaimeen liittyvää verenvuotokohtausta, mukaan lukien verenvuoto aiemmin havaitsemattomassa aivoetäpesäkkeessä. Asteen 1 ja 2 toksisuus, joka mahdollisesti tai todennäköisesti liittyi hoitoon, sisälsi asteniaa, päänsärkyä ja pahoinvointia. Täydellisiä tai osittaisia ​​vasteita ei havaittu, vaikka yksi munuaissolukarsinoomapotilas saavutti sekalaisen vasteen.

Tässä tutkimuksessa käytetty materiaali EI ole kaupallisesti saatavilla Avastin™ (Genentech, Inc.; South San Francisco, CA), ja se voi poiketa kyseisestä tuotteesta.

Bevasitsumabi osoitti prekliinistä ja kliinistä aktiivisuutta paksusuolensyövän hoidossa, ja Genentech valitsi tämän taudin rekisteröintitutkimuksiinsa. ASCO 2003 -tapahtumassa Hurwitz et al raportoivat tulokset vaiheen III tutkimuksestaan, joka koski standardinmukaista irinotekaania/5-FU/LV:tä (IFL) ja bevasitsumabia (5 mg/kg). Vaikuttava mediaanieloonjäämisetu (20,3 kuukautta vs. 15,6 kuukautta [p=0,00003]) raportoitiin 925 potilaalla, jotka saivat ensimmäisen linjan irinotekaani-, 5-fluorourasiili- ja leukovoriinihoitoa metastasoituneen kolorektaalisyövän hoitoon. Vain asteen 3 verenpainetauti (11 %), joka oli helposti hoidettavissa oraalisilla lääkkeillä, lisääntyi selvästi tässä III vaiheen tutkimuksessa. Ruoansulatuskanavan perforaatio, vaikka se oli harvinaista, havaittiin mahdollisesti useammin.

Tärkeää on, että tämä oli ensimmäinen vaiheen III validointi antiangiogeeniselle lähestymistavalle ihmisen syövän hoitoon. Useita muita laajoja vaiheen III tutkimuksia bevasitsumabista metastaattisen paksusuolensyövän hoidossa on meneillään. Näihin kuuluu ensilinjan tutkimus tavanomaisesta 5-FU/LV:stä bevasitsumabin kanssa tai ilman sitä potilailla, jotka eivät sovellu irinotekaanihoitoon. Vaiheen III lisätutkimuksessa arvioidaan FOLFOX-hoitoa bevasitsumabin kanssa tai ilman sitä toisessa linjassa potilaille, joille aikaisempi irinotekaani- ja 5-FU-hoito ei ole epäonnistunut. Nämä tulokset auttavat määrittelemään anti-VEGF-hoidon hyödyn.

Muita tutkimuksia odotetaan, erityisesti ECOG 4599. Taxolin ja karboplatiinin satunnaistettu vertailu bevasitsumabin kanssa ja ilman sitä potilailla, joilla on ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, on saatu päätökseen yli 600 potilaalla.

On kolme syytä tutkia pitkittynyttä bevasitsumabille altistumista. Ensinnäkin ainetta, vaikka se indusoi apoptoosia, pidetään sytotoksisena ja pitkittyneen altistuksen katsotaan olevan välttämätön kasvaimen lepotilan ylläpitämiseksi. Toiseksi kolorektaalisyövän tutkimuksissa potilaita hoidettiin kasvaimen etenemiseen asti. Lopuksi, munasarjasyövän hoidossa on kehittyvä paradigma. Nykyään on laajalti hyväksytty, että jatkuva eikä ajoittainen palliatiivinen kemoterapia johtaa parempaan elämänlaatuun. Gynecologic Oncology Group raportoi äskettäin provosoivasta satunnaistetusta kontrolloidusta tutkimuksesta, joka vahvisti merkittävän ja suuren parannuksen etenemisvapaassa eloonjäämisessä (GOG 178), jota pidettiin tärkeimpänä päätepisteenä potilailla, joilla on edennyt munasarjasyöpä. Lisäksi munasarjasyövän prekliinisissä tutkimuksissa munasarjasyövän malli esitti vakuuttavan argumentin bevasitsumabin pitkittyneen annon puolesta. Kun ihmisen munasarjasyöpäsolulinja SKOV-3 oli siirrostettu immuunipuutoshiirten vatsaonteloon, kasvain istutettiin 7-10 päivässä. Toiminnan estävä VEGF-vasta-aine A4.6.1 inhiboi merkittävästi ihonalaista SKOV-3-kasvaimen kasvua noin 20-kertaisesti verrokkeihin verrattuna (P < 0,05) ja samalla tavalla intraperitoneaalisessa mallissa. Tärkeää on, että 2-3 viikon kuluessa A4.6.1-hoidon lopettamisesta tehokkaasti hoidetuille hiirille kehittyi vaikea askites, niistä tuli kakektisia ja ne piti tappaa, ja myöhempi kasvainkuorma näissä eläimissä vaihteli kohtalaisesta korkeaan. On selvennettävä, että hiiritutkimuksessa käytettiin bevasitsumabin esiaste A4.6.1:tä, mutta tulokset voidaan ekstrapoloida bevasitsumabin vaikutuksiin.

YLEISKATSAUS KOKEILUSUUNNITTEEN Tutkimuksen suunnittelu: Avoin vaiheen II tutkimus. Aiheet: Potilaat, joilla on kemoterapiaa hoitamaton epiteelin munasarjasyöpä; tai munanjohtimen, primaariset vatsakalvon ja papillaariset seroosit mullerian kasvaimet.

KEMOTERAPIA Karboplatiinia ja paklitakselia annettuna samanaikaisesti bevasitsumabin kanssa leikkauksen jälkeen 6-8 syklin ajan 21 päivän välein. Bevasitsumabi jätetään pois ensimmäisellä hoitojaksolla, välittömästi leikkauksen jälkeen ja sitä jatketaan yhden vuoden konsolidointihoidon ajan.