난소암(OVCA)에서의 카보플라틴 탁솔 아바스틴

난소암은 매년 약 26,000명의 미국 여성에서 진단되며 부인과 암으로 인한 주요 사망 원인입니다. 감지하기 어려운 이 질병은 일반적으로 진행된 경우에만 나타납니다. 난소암은 화학 요법에 가장 민감한 고형 종양 중 하나입니다. 그러나 1차 백금 기반 화학요법으로 완전한 관해를 달성한 난소암 환자의 대다수는 궁극적으로 재발성 질환으로 발전할 것입니다. 카보플라틴과 파클리탁셀의 조합은 미국에서 표준 1차 조합입니다.

진행성 난소암 환자에서 카보플라틴 + 파클리탁셀은 시스플라틴 + 파클리탁셀에 비해 독성이 적고 투여하기 쉽고 열등하지 않습니다. 무작위배정 시험인 GOG-158은 최종적으로 시스플라틴과 시클로포스파마이드에 비해 훨씬 더 나은 무진행 및 전체 생존 이점을 갖는 것으로 이전에 입증된 이중 약물인 시스플라틴과 파클리탁셀의 조합의 개선된 독성 프로파일을 가진 이 표준의 채택을 확인했습니다. 진행된 상피성 난소암에서. 비무작위 임상시험에서 카보플라틴과 파클리탁셀은 독성이 적고 활성이 높은 복합 요법이었지만 예후가 좋은 진행성 질환을 완전히 절제한 환자의 효능에 대한 우려가 남아 있었습니다.

1996년 1월부터 2002년 3월까지 진행된 병렬 유럽, 다기관, 무작위 시험에서 6개월 동안 치료를 받지 않은 후 재발한 백금 민감성 난소암 환자 802명이 5개국 119개 병원에서 등록되었습니다(ICON III). 환자들은 무작위로 파클리탁셀과 백금 화학요법 또는 기존 백금 기반 화학요법으로 배정되었습니다. 생존 곡선은 파클리탁셀 + 백금에 유리한 차이를 보여주었습니다(위험비 0.82[95% CI 0.69-0.97], p=0.02), 파클리탁셀과 기존 치료 그룹 간의 2년 생존율의 절대 차이 7%(57 대 50%[차이 1-12에 대한 95% CI]) 및 중간 생존 기간 5개월(29 대 24개월[1-11]).

암을 치료하기 위해 혈관신생을 표적으로 한다는 가설이 1971년에 Judda Folkman에 의해 처음 기술된 이후, 항혈관신생 암 치료법의 개발에 대한 집중적인 연구가 있었습니다. 종양은 혈관 공급의 발달에 의존합니다. 최근 연구에 따르면 세포가 이미 형질전환된 경우 100-300개 정도의 세포로 구성된 종양 덩어리에서 혈관신생이 시작될 수 있습니다.

VEGF 작용은 2개의 수용체 티로신 키나아제, VEGF-R-1(Flt-1) 및 VEGF-R-2(KDR; 쥐과 형태는 Flk-1로 알려짐)에 대한 결합을 통해 매개됩니다. VEGF에 의한 이러한 수용체의 활성화는 신호 전달 캐스케이드에서 활성인 다수의 단백질의 인산화를 유발합니다. VEGF 유전자 발현은 저산소증, 산화질소, 에스트로겐, 다양한 성장 인자(예: FGF-4, PDGF, TNF, TGF-b, EGF, IL-6, IL-1b, # 76) 및 악성 표현형(p53과 같은 종양 억제 유전자의 소실 및 ras, v-src 및 HER2/neu와 같은 종양 유전자의 활성화)과 관련된 일반적인 유전적 사건. 주요 혈관 신생 특성 외에도 VEGF는 혈관 내피에 대한 강력한 분열 촉진제이며 내피 세포 사멸을 억제하고 골수 유래 내피 세포 전구체를 동원합니다. VEGF는 또한 세포외 기질의 분해에 관여하는 효소의 분비를 매개하고, 이동을 조절하고, 혈관 투과성을 증가시키고, 육탄당 수송을 상향 조절하고, 단핵구 이동을 유도합니다.

난소암은 시험관내 및 생체내에서 많은 양의 VEGF를 분비하며, VEGF는 난소암 환자의 혈관신생 및 종양 유발 면역억제에 중요한 역할을 하는 것으로 보입니다. 실제로, VEGF는 생존의 다변량 분석에 의해 독립적인 예후 지표로 확인되었습니다.

혈관신생은 난소암 발병에 결정적입니다. VEGF는 정상적인 난소 기능과 밀접한 관련이 있으며 황체의 발달과 자궁내막의 성숙에 필요합니다. 상승된 VEGF 발현은 난소암의 모든 단계에서 발생하며 불량한 예후와 관련이 있습니다. 사실, VEGF 수치는 예후적으로 중요한 것으로 보입니다. VEGF 과발현은 난소암 관련 혈관신생에서의 역할 외에도 복수의 생성과 직접적으로 연관되며, 이는 아마도 내피 과투과성을 유도하는 능력과 관련된 기능입니다. 종양 절제 후 VEGF를 모니터링하는 연구에서 VEGF는 유효한 종양 마커인 것으로 보이며 수술 후 급격한 감소 후 재발 시 수치가 상승합니다.

베바시주맙의 모 뮤린 항체 A.4.6.1은 피하 SKOV-3 인간 난소암 이종이식 모델에서 유망한 항종양 활성을 입증했습니다. 흥미롭게도 동일한 세포주의 복강내 모델에서 A.4.6.1은 종양 성장을 부분적으로만 억제했지만 복수 생성은 거의 완전히 억제했습니다. 이러한 데이터는 난소암에서 베바시주맙 평가의 근거를 제공했습니다. Gynecologic Oncology Group(GOG)에서 베바시주맙 단독요법에 대한 2상 연구가 진행 중이며, 두 번째 시험에서는 베바시주맙과 일일 저용량 경구 시클로포스파미드의 병용을 검사할 예정입니다.

베바시주맙(rHumAb VEGF; Genentech, Inc., CA)은 VEGF에 대한 재조합 인간화 단일클론 항체이며 인간 VEGF의 생물학적 특성을 중화합니다. 뮤린 항체 A.4.6.1에서 파생된 베바시주맙은 93%의 인간 IgG 프레임워크와 7%의 뮤린 유래 항원 결합 영역을 포함하며, 인간화는 더 긴 반감기와 더 적은 면역원성을 제공합니다.

전임상 데이터를 기반으로 베바시주맙을 사용한 I/II상 프로그램이 시작되었습니다. 초기 1상 시험은 용량 증량 방식(0, 28, 35, 42일에 0.1-10.0 mg/kg)으로 25명의 환자를 등록했습니다. 치료에 직접적으로 기인한 3등급 또는 4등급 독성은 관찰되지 않았습니다. 이전에 발견되지 않은 뇌 전이에서의 출혈을 포함하여 종양 관련 출혈의 3건의 에피소드가 있었습니다. 아마도 치료와 관련된 1등급 및 2등급 독성에는 무력증, 두통 및 메스꺼움이 포함되었습니다. 신장 세포 암종 환자 1명이 혼합 반응을 보였지만 완전 반응 또는 부분 반응은 관찰되지 않았습니다.

이 연구에서 사용된 재료는 상업적으로 이용 가능한 Avastin™(Genentech, Inc.; South San Francisco, CA)이 아니며 해당 제품과 다를 수 있습니다.

베바시주맙은 결장직장암에서 전임상 및 임상 활동을 입증했으며 Genentech는 등록 연구를 위한 질병으로 이를 선택했습니다. ASCO 2003에서 Hurwitz 등은 표준 볼루스 이리노테칸/5-FU/LV(IFL) + 베바시주맙(5mg/kg)의 3상 연구 결과를 보고했습니다. 인상적인 중간 생존 이점(20.3개월 대 15.6개월[p=0.00003])이 전이성 대장암에 대해 이리노테칸, 5-플루오로우라실, 류코보린 치료로 1차 치료를 받은 925명의 환자에서 보고되었습니다. 경구 약물로 쉽게 관리되는 3등급 고혈압(11%)만 이 3상 연구에서 분명히 증가했습니다. 위장관 천공은 드물기는 하지만 더 자주 나타날 가능성이 있습니다.

중요하게도, 이것은 인간 암 치료를 위한 항혈관신생 접근법의 첫 번째 3상 검증이었습니다. 전이성 결장직장암에서 베바시주맙에 대한 몇몇 추가 대규모 3상 시험이 진행 중입니다. 여기에는 이리노테칸 요법에 적합하지 않은 환자에서 베바시주맙을 포함하거나 포함하지 않는 표준 5-FU/LV에 대한 1차 연구가 포함됩니다. 추가 3상 연구는 이전 이리노테칸 + 5-FU 치료에 실패한 환자를 위한 2차 설정에서 베바시주맙을 포함하거나 포함하지 않는 FOLFOX 요법을 평가할 것입니다. 이러한 결과는 항-VEGF 요법의 이점을 정의하는 데 도움이 될 것입니다.

다른 연구, 특히 ECOG 4599는 비소세포폐암 환자에서 탁솔과 카보플라틴을 베바시주맙 유무에 관계없이 무작위 비교하여 600명 이상의 환자를 대상으로 누적을 완료했습니다.

베바시주맙에 대한 장기간 노출을 조사해야 하는 세 가지 이유가 있습니다. 첫째, 약제는 세포사멸을 유도하는 동안 세포독성으로 간주되며 장기 노출은 종양 휴면 상태를 유지하는 데 필요한 것으로 생각됩니다. 둘째, 대장암에 대한 연구는 종양이 진행될 때까지 환자를 치료했습니다. 마지막으로, 난소암 치료의 패러다임이 진화하고 있습니다. 간헐적인 완화 화학 요법이 아닌 지속적인 완화 화학 요법이 더 나은 삶의 질로 해석된다는 것이 현재 널리 받아들여지고 있습니다. Gynecologic Oncology Group은 최근 진행성 난소암 환자에서 가장 중요한 종점으로 간주되는 무진행 생존(GOG 178)의 의미 있고 큰 개선을 확인한 도발적인 무작위 대조 시험을 보고했습니다. 또한, 난소암에 대한 전임상 연구에서 난소암 모델은 장기간 베바시주맙 투여에 대한 설득력 있는 논거를 제시했습니다. 인간 난소암 세포주 SKOV-3를 면역결핍 마우스의 복막강에 접종한 후 7~10일 만에 종양이 이식되었습니다. 기능 차단 VEGF 항체인 A4.6.1은 피하 SKOV-3 종양 성장을 대조군에 비해 약 20배(P < 0.05), 그리고 복강내 모델에서도 유사하게 억제했습니다. 중요하게도, A4.6.1 치료 중단 후 2~3주 이내에 효과적으로 치료된 마우스는 심한 복수가 발생하여 악액질이 되어 죽임을 당했고, 이들 동물에서 후속 종양 부담은 중간에서 높음까지 다양했습니다. 쥣과 연구는 A4.6.1 베바시주맙의 쥣과 전구체를 활용했지만 그 결과는 베바시주맙의 작용으로 추정할 수 있음을 명확히 해야 합니다.

시험 디자인 연구 디자인의 개요: 오픈 라벨 2상 연구. 피험자: 화학요법 치료 경험이 없는 상피성 난소암 환자; 또는 나팔관, 원발성 복막 및 ​​유두상 장액성 뮬러관 종양.

화학 요법 카보플라틴 및 파클리탁셀은 수술 후 21일 동안 6-8주기 동안 베바시주맙과 동시에 투여됩니다. 베바시주맙은 수술 직후인 첫 번째 주기에서 생략되고 1년 간의 통합 요법 동안 계속됩니다.