阿巴卡韦和替诺福韦的病毒动力学和药代动力学
CCTG584：替诺福韦和阿巴卡韦单一疗法与 TDF-ABC 联合疗法在未接受 HIV 治疗的患者中的病毒动力学和药代动力学
每日一次的核苷酸/核苷逆转录酶抑制剂 (NtRTI/NRTI) 组合构成了许多方案的支柱。 尽管替诺福韦和嘧啶类似物（即 拉米夫定和恩曲他滨），最近的临床数据表明替诺福韦和嘌呤类似物（即 阿巴卡韦和去羟肌苷）。
具体目标 1：评估无环核苷膦酸酯替诺福韦 (TDF) 对嘌呤核苷类似物阿巴卡韦 (ABC) 细胞内代谢的影响，作为该核苷酸/核苷逆转录酶抑制剂抗病毒效力的决定因素（ NtRTI/NRTI) 组合。
- 假设 1：ABC 和 TDF 一起给药会降低抗病毒活性，正如早期血浆 HIV RNA 衰变动力学所测量的那样，与单独给药的药物相比。
- 假设 #2：与单独给予 ABC 相比，给予 TDF 的 ABC 将降低细胞内浓度，这是通过三磷酸卡波韦（ABC 的活性代谢物）与三磷酸脱氧鸟苷（内源性核苷酸）的比率来衡量的。
研究概览
详细说明
本研究的主要目的是比较单独和联合使用 TDF 和 ABC 的病毒学效力和药理学。 由于长时间使用这些药物进行单一或双重治疗是不可行或不合乎道德的，因此该项目旨在利用短期药物暴露。 该研究采用交叉设计进行密集的实验室监测，以比较短期的单一疗法和双重疗法。 这是一项针对双重 NRTI/NtRTI 组合 ABC + TDF 的开放标记研究，与 7 天的 ABC 和 TDF 单一疗法相比。 将进行基因型筛查以确认基线时没有耐药性相关突变。 然后每个受试者将被随机分配到一个为期 7 天的单一疗法序列（ABC 或 TDF），并且将进行四次血浆 HIV RNA 测量以计算第一阶段病毒衰变的斜率。 在开始使用核苷类似物之前，将收集 PBMC 以通过 RT-PCR 和蛋白质印迹分析测量核苷转运酶的基线表达。 在第 7 天和第 8 天，将收集系列血液样本用于 TDF 和 ABC 的血浆和细胞内水平。 单药治疗序列之后将是 35 天的清除期。
清除后（第 42 天），受试者将开始额外 7 天的双重 NRTI/NtRTI 治疗序列。 在双重 NRTI/NtRTI 治疗期间，将再次对 HIV RNA 进行四次测量，以计算第一阶段病毒衰变的斜率。 在第 48 天和第 49 天，将评估 ABC + TDF 的连续血浆和细胞内水平。 在第 49 天，将实时进行第二次 HIV 基因分型。 在第 49 天，在第二个 7 天序列之后，除了 ABC + TDF 组合之外，所有受试者将接受 EFV 14 天。 之后，将收集第二份 PBMC 样本以评估核苷转运酶的潜在诱导或抑制。 由于 TDF + ABC 核苷主链的长期疗效尚不清楚，因此将停用 TDF（第 63 天）并代之以 3TC。 然后受试者将继续进行研究的 HAART 部分，再进行 46 周的 EFV + ABC + 3TC。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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California
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Irvine、California、美国、92668
- UCI
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Los Angeles、California、美国、90033
- USC
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San Diego、California、美国、92103
- University of California San Diego
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San Jose、California、美国、95128
- Santa Clara Valley Medical Center
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Torrance、California、美国、90502
- Harbor-UCLA Medical Center
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- HIV-1 感染，由任何许可的 ELISA 检测试剂盒记录并在研究开始前的任何时间由蛋白质印迹法确认。 HIV-1 培养物、HIV-1 抗原、血浆 HIV-1 RNA 或通过 ELISA 以外的方法进行的二抗检测可作为替代确认检测。
- 未接受过抗逆转录病毒治疗的定义为既往未接受治疗。
- CD4+ 细胞计数 > 200 个细胞/mm3，由现场临床实验室在筛选后 90 天内确定。
- 筛选后 90 天内现场临床实验室获得的 HIV-1 RNA 水平 > 5000 拷贝/mL。
进入后30天内筛选实验室获得的实验室值：
- 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 750/mm3。
- 血红蛋白 ≥ 8.0 g/dL。
- 血小板计数 ≥ 50,000/mm3。
- 计算的肌酐清除率 (CrCl) > 50 mL/min，由
- AST (SGOT)、ALT (SGPT) 和碱性磷酸酶 ≤ 5 x ULN。
- 总胆红素 ≤ 2.5 x ULN。
- 进入研究后 30 天内血清或尿液妊娠试验阴性。
- Karnofsky 性能评分 ≥ 70。
- 年龄≥ 18 岁的男性和女性。
- 受试者给予书面知情同意的能力和意愿。
排除标准：
- 由更新的美国国际艾滋病协会 (IAS-USA) 突变列表定义的任何 NRTI 或 NNRTI 相关耐药突变。
- 怀孕和哺乳。
- 研究者认为会干扰对研究要求的依从性的药物或酒精使用或依赖。
- 根据患者的主要提供者的决定，迫切需要开始抗逆转录病毒治疗。
- 严重疾病（需要全身治疗和/或住院治疗），直到受试者完成治疗或根据研究者的意见，在进入研究前至少 14 天临床稳定。
- 在进入研究后 30 天内使用任何免疫调节剂、HIV 疫苗或研究性治疗。
- 进入研究前 30 天内使用过人类生长激素。
- 在进入研究前 30 天内开始使用睾酮或合成代谢类固醇。 （例外：诊断为性腺功能减退症的患者允许使用慢性替代剂量）
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：交叉作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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有源比较器：替诺福韦
作为本次研究访问的一部分，您的参与者将被随机分配接受单独的 TDF 或单独的 ABC
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每天一次 300 毫克
其他名称：
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有源比较器：阿巴卡韦
作为本次研究访问的一部分，您的参与者将被随机分配接受单独的 TDF 或单独的 ABC
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600 毫克，每天一次
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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短期病毒学反应的变化
大体时间：49天
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通过短期病毒学反应评估，与 TDF + ABC 的双重 NRTI 方案相比，两种单一疗法方案（单独 TDF 与单独 ABC）的相对效力。
（单一疗法在基线和第 7 天、双重疗法在基线和第 49 天时 HIV RNA 拷贝/mL 的变化。）
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49天
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比较两种单药治疗方案与双重 NRTI 方案的血浆数据
大体时间：49天
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在序列 2 的第 49 天，应收集和处理 24 小时给药后的血浆样本。 来自稀疏 PK 的所有 7 个样本（时间 0、30 分钟、1 小时、2 小时、3 小时、6 小时和 24 小时给药后）应连夜发送到适当的场外实验室进行分析。 由于患者接受双重治疗，并且每种药物都在不同的实验室中测量，因此每个 PBMC 样本应在每个时间点分开，一半样本运送到 Gilead，另一半运送到 USC（两次单独运送）。 所有血浆样本都应送往 USC。 由于样本必须分开，我们需要为细胞内 (PBMC) PK 收集双倍血液： 血量（PBMC-血浆）：40 mL - 每次抽血 血量（仅血浆）：3 mL - 每次抽血 血量：169 mL- 超过 2 天 在单独使用 ABC 或 TDF 治疗 7 天后测量血浆 NRTI 和细胞内 ddNTP 浓度，并与两种药物治疗 7 天后获得的水平进行比较 |
49天
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比较两种单一疗法与双重 NRTI 疗法的细胞内药代动力学 (PK) 数据
大体时间：49天
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在序列 2 的第 49 天，应收集和处理 24 小时给药后细胞内 (PBMC)。 来自稀疏 PK 的所有 7 个样本（时间 0、30 分钟、1 小时、2 小时、3 小时、6 小时和 24 小时给药后）应连夜发送到适当的场外实验室进行分析。 由于患者接受双重治疗，并且每种药物都在不同的实验室中测量，因此每个 PBMC 样本应在每个时间点分开，一半样本运送到 Gilead，另一半运送到 USC（两次单独运送）。 所有细胞内 (PBMC) 样本都应发送至 USC。 由于样本必须分开，我们需要为细胞内 (PBMC) PK 收集双倍血液： 血量（PBMC-血浆）：40 mL - 每次抽血 血量（仅血浆）：3 mL - 每次抽血 血量：169 mL- 超过 2 天 单药治疗 7 天后和双药治疗 7 天后测量细胞内 ddNTP 浓度 |
49天
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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通过特定 mRNA 转录本的 RT-PCR 评估与核苷类似物跨细胞膜转运相关的细胞调节酶的变化
大体时间：第 1 天和第 63 天
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在第 1 天和第 63 天，将收集用于核苷类似物转运酶（用于流出、流入的酶）的 RT-PCR 的 PBMC 样品。 第 1 天的标本应与第 8 天的 PK 标本一起储存并发送到 USC。 第 63 天的标本应在采集和处理后送往 USC。 血容量：20 mL 血容量：20 mL |
第 1 天和第 63 天
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确定 ABC 或 TDF 单一疗法 7 天后或 ABC + TDF 双重 NRTI 疗法 7 天后 NRTI 相关突变的总数
大体时间：7天
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受试者将被随机分配到 TDF 或 ABC PO 路线 7 天，其中涉及固定数量的受试者。
样本量为 20 名受试者（10 名 ABC 和 10 名 TDF 单一疗法以及 20 名 HIV 阳性患者的 ABC+TDF 双重疗法）。
我们确定了 ABC 或 TDF 单一疗法 7 天后或 ABC + TDF 双重 NRTI 疗法 7 天后出现的 NRTI 相关突变的计数。
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7天
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比较 TDF 单一疗法与 ABC 单一疗法的相对病毒效力
大体时间：基线和第 7 天
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符合条件的患者将被随机分配到两个单药治疗组（TDF 和 ABC）中进行短期（一周）病毒动力学和药代动力学评估，以确定它们的效力。
经过一个月的清除期后，所有患者将开始 ABC + TDF 的双重治疗。
将在治疗的第一周评估双重疗法的病毒动力学和药代动力学。
双重治疗一周后，EFV 将被添加到治疗方案中。
通过短期病毒学反应评估的两种单一治疗方案（单独 TDF 与单独 ABC）的相对效力。
（单一疗法在基线和第 7 天时 HIV RNA 拷贝/mL 的变化）
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基线和第 7 天
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合作者和调查者
合作者
调查人员
- 学习椅：Richard H Haubrich, MD、University California San Diego
- 首席研究员：Miguel A Goicoechea, MD、University California San Diego
出版物和有用的链接
有用的网址
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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