Abakaviirin ja tenofoviirin virusdynamiikka ja farmakokinetiikka
CCTG584: Tenofoviirin ja abakaviirin monoterapian virusdynamiikka ja farmakokinetiikka verrattuna TDF-ABC:n yhdistelmähoitoon HIV-tartunnan saaneilla potilailla, jotka eivät ole saaneet hoitoa
Kerran päivässä annettavat nukleotidi/nukleosidi-käänteiskopioijaentsyymin estäjä (NtRTI/NRTI) -yhdistelmät muodostavat monien hoito-ohjelmien rungon. Vaikka tenofoviirin ja pyrimidiinianalogien välillä on tehokkuustietoja (esim. lamivudiini ja emtrisitabiini), viimeaikaiset kliiniset tiedot viittaavat mahdolliseen yhteisvaikutukseen tenofoviirin ja puriinianalogien välillä (esim. abakaviiri ja didanosiini).
Erityinen tavoite 1: Arvioida asyklisen nukleosidifosfonaatin, tenofoviirin (TDF) vaikutusta puriininukleosidianalogin abakaviirin (ABC) solunsisäiseen metaboliaan tämän nukleotidi/nukleosidi-käänteiskopioijaentsyymin estäjän antiviraalisen tehon määräävänä tekijänä. NtRTI/NRTI) -yhdistelmä.
- Hypoteesi #1: ABC:llä ja TDF:llä yhdessä annosteltuna on heikentynyt antiviraalinen aktiivisuus, mitattuna varhaisen plasman HIV-RNA:n hajoamiskinetiikassa, kuin yksin annetuilla lääkkeillä.
- Hypoteesi #2: TDF:llä annosteltu ABC:n solunsisäiset pitoisuudet on laskettu mitattuna karboviritrifosfaatin (ABC:n aktiivinen metaboliitti) ja deoksiguanosiinitrifosfaatin (endogeeninen nukleotidi) suhteella verrattuna pelkkään ABC:hen.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Yksityiskohtainen kuvaus
Tämän tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on verrata TDF:n ja ABC:n virologista tehoa ja farmakologiaa yksinään ja yhdessä. Koska ei ole mahdollista tai eettistä antaa mono- tai kaksoishoitoa näillä aineilla pitkiä aikoja, tämä projekti suunniteltiin hyödyntämään lyhytaikaista lääkealtistusta. Tutkimuksessa suoritetaan intensiivistä laboratorioseurantaa ristikkäisellä suunnittelulla, jolla verrataan lyhyitä monoterapian ja kaksoishoidon kursseja. Tämä on avoin tutkimus NRTI/NtRTI-kaksoisyhdistelmästä, ABC + TDF, verrattuna ABC:n ja TDF:n monoterapiaan 7 päivän ajan. Seulontagenotyyppi tehdään sen varmistamiseksi, että lähtötasolla ei ole resistenssiin liittyviä mutaatioita. Jokainen koehenkilö satunnaistetaan sitten 7 päivän monoterapiaan (ABC tai TDF), ja plasman HIV-RNA:lle tehdään neljä mittausta ensimmäisen vaiheen viruksen rappeutumisen kaltevuuden laskemiseksi. Ennen nukleosidianalogien aloittamista PBMC:t kerätään nukleosidikuljetusentsyymien perusekspression mittaamiseksi RT-PCR:n ja Western blot -analyysin avulla. Päivinä 7 ja 8 kerätään sarjaverinäytteitä plasman ja solunsisäisten TDF- ja ABC-tasojen toteamiseksi. Monoterapiajaksoa seuraa 35 päivän pesujakso.
Pesun jälkeen (päivä 42) koehenkilöt aloittavat NRTI/NtRTI-kaksoishoitojakson vielä 7 päivän ajan. Kaksois-NRTI/NtRTI-hoidon aikana HIV-RNA:lle tehdään jälleen neljä mittausta ensimmäisen vaiheen viruksen hajoamisen kaltevuuden laskemiseksi. Päivinä 48 ja 49 ABC + TDF:n plasma- ja intrasellulaariset tasot arvioidaan. Päivänä 49 suoritetaan toinen HIV-genotyyppi reaaliajassa. Päivänä 49, toisen 7 päivän sekvenssin jälkeen, kaikki koehenkilöt saavat EFV:tä ABC + TDF -yhdistelmän lisäksi 14 päivän ajan. Myöhemmin kerätään toinen näyte PBMC:istä nukleosidikuljetusentsyymien mahdollisen induktion tai suppression arvioimiseksi. Koska TDF + ABC -nukleosidirungon pitkäaikaista tehoa ei vielä tunneta, TDF lopetetaan (päivä 63) ja 3TC korvataan. Koehenkilöt jatkavat sitten tutkimuksen HAART-osassa vielä 46 viikon ajan EFV + ABC + 3TC.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 2
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
California
-
Irvine, California, Yhdysvallat, 92668
- UCI
-
Los Angeles, California, Yhdysvallat, 90033
- USC
-
San Diego, California, Yhdysvallat, 92103
- University of California San Diego
-
San Jose, California, Yhdysvallat, 95128
- Santa Clara Valley Medical Center
-
Torrance, California, Yhdysvallat, 90502
- Harbor-UCLA Medical Center
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- HIV-1-infektio, joka on dokumentoitu millä tahansa lisensoidulla ELISA-testisarjalla ja vahvistettu Western blot -menetelmällä milloin tahansa ennen tutkimukseen tuloa. HIV-1-viljelmä, HIV-1-antigeeni, plasman HIV-1-RNA tai toinen vasta-ainetesti muulla menetelmällä kuin ELISA-menetelmällä hyväksytään vaihtoehtoisena varmistustestinä.
- Aiempaa antiretroviraalista hoitoa ei ole käytetty.
- CD4+-solujen määrä > yli 200 solua/mm3 määritettynä paikallisessa kliinisessä laboratoriossa 90 päivän sisällä seulonnasta.
- HIV-1 RNA -taso > 5000 kopiota/ml saatu kliinisen laboratorion toimesta 90 päivän sisällä seulonnasta.
Seulontalaboratorioissa 30 päivän kuluessa saapumisesta saadut laboratorioarvot:
- Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 750/mm3.
- Hemoglobiini ≥ 8,0 g/dl.
- Verihiutalemäärä ≥ 50 000/mm3.
- Laskettu kreatiniinipuhdistuma (CrCl) > 50 ml/min
- AST (SGOT), ALT (SGPT) ja alkalinen fosfataasi ≤ 5 x ULN.
- Kokonaisbilirubiini ≤ 2,5 x ULN.
- Negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti 30 päivän sisällä tutkimukseen osallistumisesta.
- Karnofskyn suorituskykypisteet ≥ 70.
- Miesten ja naisten ikä ≥ 18 vuotta.
- Tutkittavan kyky ja halukkuus antaa kirjallinen tietoinen suostumus.
Poissulkemiskriteerit:
- Kaikki NRTI:hen tai NNRTI:hen liittyvät resistenssimutaatiot, jotka on määritelty päivitetyssä International AIDS Society-USA:n (IAS-USA) mutaatioluettelossa.
- Raskaus ja imetys.
- Aktiivinen huumeiden tai alkoholin käyttö tai riippuvuus, joka tutkijan mielestä häiritsisi tutkimusvaatimusten noudattamista.
- Antiretroviraalinen hoito on aloitettava kiireellisesti potilaan ensisijaisen palveluntarjoajan määrittämänä.
- Vakava sairaus (vaatii systeemistä hoitoa ja/tai sairaalahoitoa), kunnes koehenkilö joko saa hoidon loppuun tai on tutkijan mielestä kliinisesti stabiili hoidon aikana vähintään 14 päivää ennen tutkimukseen tuloa.
- Minkä tahansa immunomodulaattorin, HIV-rokotteen tai tutkimushoidon käyttö 30 päivän kuluessa tutkimukseen osallistumisesta.
- Ihmisen kasvuhormonin käyttö 30 päivän sisällä ennen tutkimukseen tuloa.
- Testosteronin tai anabolisten steroidien aloitus 30 päivän sisällä ennen tutkimukseen osallistumista. (Poikkeus: Krooniset korvaavat annokset potilaille, joilla on diagnosoitu hypogonadismi, ovat sallittuja)
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Crossover-tehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Active Comparator: Tenofoviiri
Osana tätä opintomatkaa te osallistujat saavat sattumanvaraisesti joko TDF:n tai ABC:n
|
300 mg kerran päivässä
Muut nimet:
|
|
Active Comparator: Abakaviiri
Osana tätä opintomatkaa te osallistujat saavat sattumanvaraisesti joko TDF:n tai ABC:n
|
600 mg kerran päivässä
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Muutos lyhyen aikavälin virologisessa vasteessa
Aikaikkuna: 49 päivää
|
Kahden monoterapia-ohjelman (pelkästään TDF vs. pelkkä ABC) suhteellinen tehokkuus verrattuna TDF+ABC-kaksois-NRTI-hoitoon lyhytaikaisen virologisen vasteen perusteella arvioituna.
(Muutos HIV-RNA-kopioissa/ml lähtötilanteessa ja päivänä 7 monoterapiassa, lähtötilanteessa ja päivänä 49 kaksoishoidossa.)
|
49 päivää
|
|
Vertaa kahden monoterapia-ohjelman plasmatietoja kaksois-NRTI-hoitoon
Aikaikkuna: 49 päivää
|
Sekvenssin 2 päivänä 49 plasmanäyte tulee kerätä ja käsitellä 24 tunnin kuluttua annostelusta. Kaikki 7 näytettä harvasta PK:sta (aika 0, 30 minuuttia, 1 tunti, 2 tuntia, 3 tuntia, 6 tuntia ja 24 tuntia annoksen jälkeen) tulee lähettää yön yli sopivaan ulkopuoliseen laboratorioon analysointia varten. Koska potilas on kaksoishoidossa ja jokainen lääke mitataan erillisissä laboratorioissa, jokainen PBMC-näyte tulee jakaa kullakin aikapisteellä siten, että puolet näytteistä lähetetään Gileadiin ja puolet USC:hen (kaksi erillistä lähetystä). KAIKKI plasmanäytteet tulee lähettää USC:hen. Koska näytteet on jaettava, meidän on kerättävä kaksinkertainen määrä verta solunsisäistä (PBMC) PK:ta varten: Veritilavuus (PBMC-plasma): 40 ml - jokainen otto Veritilavuus (vain plasma): 3 ml - jokainen otto Verimäärä: 169 ml - 2 päivän aikana Plasman NRTI- ja intrasellulaariset ddNTP-pitoisuudet mitattiin 7 päivää pelkällä ABC- tai TDF-hoidon jälkeen ja niitä verrattiin tasoihin, jotka saatiin 7 päivän hoidon jälkeen molemmilla lääkkeillä. |
49 päivää
|
|
Vertaa solunsisäisiä farmakokineettisiä (PK) tietoja kahdesta monoterapia-ohjelmasta kaksois-NRTI-ohjelmaan
Aikaikkuna: 49 päivää
|
Sekvenssin 2 päivänä 49 tulisi kerätä ja käsitellä 24 tunnin kuluttua annoksen ottamisesta solunsisäinen (PBMC). Kaikki 7 näytettä harvasta PK:sta (aika 0, 30 minuuttia, 1 tunti, 2 tuntia, 3 tuntia, 6 tuntia ja 24 tuntia annoksen jälkeen) tulee lähettää yön yli sopivaan ulkopuoliseen laboratorioon analysointia varten. Koska potilas on kaksoishoidossa ja jokainen lääke mitataan erillisissä laboratorioissa, jokainen PBMC-näyte tulee jakaa kullakin aikapisteellä siten, että puolet näytteistä lähetetään Gileadiin ja puolet USC:hen (kaksi erillistä lähetystä). KAIKKI solunsisäiset (PBMC) näytteet tulee lähettää USC:hen. Koska näytteet on jaettava, meidän on kerättävä kaksinkertainen määrä verta solunsisäistä (PBMC) PK:ta varten: Veritilavuus (PBMC-plasma): 40 ml - jokainen otto Veritilavuus (vain plasma): 3 ml - jokainen otto Verimäärä: 169 ml - 2 päivän aikana Solunsisäiset ddNTP-pitoisuudet mitattiin 7 päivän jälkeen monoterapiassa ja 7 päivän kaksoishoidon jälkeen |
49 päivää
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Arvioi muutos solujen säätelyentsyymeissä, jotka liittyvät nukleosidianalogiseen kuljetukseen solukalvojen läpi spesifisten mRNA-transkriptien RT-PCR:llä arvioituna
Aikaikkuna: Päivä 1 ja päivä 63
|
Päivänä 1 ja päivänä 63 kerätään PBMC-näyte nukleosidianalogien kuljetusentsyymien RT-PCR:ää varten (entsyymit ulosvirtausta, sisäänvirtausta varten). Päivän 1 näyte tulee säilyttää ja lähettää päivän 8 PK-näytteiden kanssa USC:hen. Päivän 63 näyte tulee lähettää USC:hen keräyksen ja käsittelyn jälkeen. Veritilavuus: 20 ml Veritilavuus: 20 ml |
Päivä 1 ja päivä 63
|
|
Määritä NRTI:hen liittyvien mutaatioiden kokonaismäärä 7 päivän ABC- tai TDF-monoterapian jälkeen tai 7 päivän kaksois-NRTI-hoidon jälkeen ABC + TDF:llä
Aikaikkuna: 7 päivää
|
Koehenkilöt satunnaistetaan joko TDF- tai ABC PO -reitille 7 päiväksi, joka sisältää kiinteän määrän koehenkilöitä.
Otoskoko 20 henkilöä (10 ABC- ja 10 TDF-monoterapiaa ja 20 ABC+TDF-kaksoishoitoa HIV-positiivisilla potilailla).
Määritimme NRTI:hen liittyvien mutaatioiden määrän, jotka ilmenivät 7 päivän ABC- tai TDF-monoterapian jälkeen tai 7 päivän NRTI-kaksoishoidon jälkeen ABC + TDF:llä.
|
7 päivää
|
|
Vertaa TDF-monoterapian suhteellista virusten voimakkuutta ABC-monoterapiaa vastaan
Aikaikkuna: Lähtötilanne ja päivä 7
|
Tukikelpoiset potilaat satunnaistetaan kahteen monoterapiahaaraan (TDF ja ABC) lyhyttä (yhden viikon) virusdynamiikan ja farmakokinetiikan arviointia varten heidän tehonsa määrittämiseksi.
Kuukauden pesujakson jälkeen kaikki potilaat aloittavat ABC+TDF-kaksoishoidon.
Kaksoishoidon virusdynamiikka ja farmakokinetiikka arvioidaan hoidon ensimmäisen viikon aikana.
EFV lisätään hoitoon viikon kaksoishoidon jälkeen.
Kahden monoterapian (pelkästään TDF vs. pelkkä ABC) suhteellinen tehokkuus arvioituna lyhyen aikavälin virologisen vasteen perusteella.
(Muutos HIV-RNA-kopioissa/ml lähtötilanteessa ja päivänä 7 monoterapiassa)
|
Lähtötilanne ja päivä 7
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Opintojen puheenjohtaja: Richard H Haubrich, MD, University California San Diego
- Päätutkija: Miguel A Goicoechea, MD, University California San Diego
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Hyödyllisiä linkkejä
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- RNA-virusinfektiot
- Virussairaudet
- Infektiot
- Veren välityksellä leviävät infektiot
- Tartuntataudit
- Sukupuolitaudit, virus
- Sukupuolitaudit
- Lentivirus-infektiot
- Retroviridae-infektiot
- Immunologiset puutosoireyhtymät
- Immuunijärjestelmän sairaudet
- HIV-infektiot
- Farmakologisen vaikutuksen molekyylimekanismit
- Infektiota estävät aineet
- Viruksenvastaiset aineet
- Käänteiskopioijaentsyymin estäjät
- Nukleiinihapposynteesin estäjät
- Entsyymin estäjät
- HIV-vastaiset aineet
- Antiretroviraaliset aineet
- Tenofoviiri
- Abakaviiri
Muut tutkimustunnusnumerot
- CCTG584
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .