Dinâmica Viral e Farmacocinética de Abacavir e Tenofovir
CCTG584: Dinâmica Viral e Farmacocinética da Monoterapia com Tenofovir e Abacavir Versus a Terapia Combinada de TDF-ABC em Pacientes Infetados por HIV naive Tratamento
As combinações de nucleotídeo/nucleosídeo inibidor da transcriptase reversa (NtRTI/NRTI) uma vez ao dia formam a espinha dorsal de muitos regimes. Embora existam dados de eficácia entre o tenofovir e os análogos da pirimidina (i.e. lamivudina e emtricitabina), dados clínicos recentes sugerem uma interação potencial entre tenofovir e análogos de purina (i.e. abacavir e didanosina).
Objetivo Específico 1: Avaliar o impacto de um fosfonato de nucleosídeo acíclico, tenofovir (TDF), no metabolismo intracelular de um análogo de nucleosídeo purínico, abacavir (ABC), como determinante da potência antiviral desse inibidor da transcriptase reversa nucleotídeo/nucleosídeo ( NtRTI/NRTI).
- Hipótese nº 1: ABC e TDF administrados juntos terão atividade antiviral reduzida, conforme medido pela cinética de decaimento do RNA do HIV no plasma inicial, do que os medicamentos administrados isoladamente.
- Hipótese #2: ABC administrado com TDF terá concentrações intracelulares reduzidas, conforme medido pela proporção de carbovir trifosfato (metabólito ativo do ABC) para desoxiguanosina trifosfato (nucleotídeo endógeno), em comparação com ABC administrado sozinho.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Os objetivos primários deste estudo são comparar a potência virológica e a farmacologia do TDF e do ABC isoladamente e em combinação. Uma vez que não é viável ou ético administrar mono ou dupla terapia com esses agentes por intervalos prolongados, este projeto foi elaborado para aproveitar uma exposição de curto prazo ao medicamento. O estudo realiza monitoramento laboratorial intensivo com um design cruzado para comparar cursos curtos de monoterapia e terapia dupla. Este é um estudo aberto de uma combinação dupla de NRTI/NtRTI, ABC + TDF, em comparação com a monoterapia de ABC e TDF administrada por 7 dias. Um genótipo de triagem será feito para confirmar que não há mutações associadas à resistência na linha de base. Cada sujeito será então randomizado para uma sequência de 7 dias de monoterapia (ABC ou TDF), e quatro medições para o RNA do HIV no plasma serão feitas para calcular a inclinação da fase um decaimento viral. Antes do início dos análogos de nucleosídeos, PBMCs serão coletados para medir a expressão basal de enzimas de transporte de nucleosídeos via RT-PCR e análise de Western blot. Nos dias 7 e 8, amostras seriadas de sangue serão coletadas para os níveis plasmáticos e intracelulares de TDF e ABC. A sequência de monoterapia será seguida por um período de washout de 35 dias.
Após a lavagem (dia 42), os indivíduos iniciarão a sequência de terapia dupla NRTI/NtRTI por mais 7 dias. Durante a terapia dupla NRTI/NtRTI, novamente, quatro medições para o RNA do HIV serão feitas para calcular a inclinação da fase um decaimento viral. Nos dias 48 e 49, os níveis plasmáticos e intracelulares seriados de ABC + TDF serão avaliados. No dia 49, um segundo genótipo do HIV será realizado em tempo real. No dia 49, após a segunda sequência de 7 dias, todos os indivíduos receberão EFV além da combinação ABC + TDF por 14 dias. Posteriormente, uma segunda amostra de PBMCs será coletada para avaliar uma potencial indução ou supressão de enzimas transportadoras de nucleosídeos. Uma vez que a eficácia a longo prazo do esqueleto nucleosídico TDF + ABC ainda não é conhecida, o TDF será descontinuado (dia 63) e o 3TC será substituído. Os indivíduos continuarão na porção HAART do estudo por mais 46 semanas de EFV + ABC + 3TC.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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California
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Irvine, California, Estados Unidos, 92668
- UCI
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Los Angeles, California, Estados Unidos, 90033
- USC
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San Diego, California, Estados Unidos, 92103
- University of California San Diego
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San Jose, California, Estados Unidos, 95128
- Santa Clara Valley Medical Center
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Torrance, California, Estados Unidos, 90502
- Harbor-UCLA Medical Center
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Infecção por HIV-1, conforme documentado por qualquer kit de teste ELISA licenciado e confirmado por Western blot a qualquer momento antes da entrada no estudo. A cultura do HIV-1, o antígeno do HIV-1, o RNA do HIV-1 no plasma ou um segundo teste de anticorpo por um método diferente do ELISA é aceitável como teste confirmatório alternativo.
- Antirretroviral virgem definido como nenhuma terapia anterior.
- Contagem de células CD4+ > que 200 células/mm3 determinada pelo laboratório clínico local dentro de 90 dias após a triagem.
- Nível de RNA do HIV-1 > 5.000 cópias/mL obtido pelo laboratório clínico local dentro de 90 dias após a triagem.
Valores laboratoriais obtidos por laboratórios de triagem dentro de 30 dias da entrada:
- Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 750/mm3.
- Hemoglobina ≥ 8,0 g/dL.
- Contagem de plaquetas ≥ 50.000/mm3.
- Depuração de creatinina calculada (CrCl) > 50 mL/min, conforme estimado pelo
- AST (SGOT), ALT (SGPT) e fosfatase alcalina ≤ 5 x LSN.
- Bilirrubina total ≤ 2,5 x LSN.
- Teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 30 dias da entrada no estudo.
- Pontuação de desempenho de Karnofsky ≥ 70.
- Homens e mulheres com idade ≥ 18 anos.
- Capacidade e vontade do sujeito de dar consentimento informado por escrito.
Critério de exclusão:
- Quaisquer mutações de resistência associadas a NRTI ou NNRTI, conforme definido pela lista de mutações atualizada da International AIDS Society-USA (IAS-USA).
- Gravidez e amamentação.
- Uso ou dependência ativa de drogas ou álcool que, na opinião do investigador, interferiria na adesão aos requisitos do estudo.
- Necessidade urgente de iniciar a terapia antirretroviral, conforme determinado pelo provedor principal do paciente.
- Doença grave (requerendo tratamento sistêmico e/ou hospitalização) até que o sujeito conclua a terapia ou esteja clinicamente estável na terapia, na opinião do investigador, por pelo menos 14 dias antes da entrada no estudo.
- Uso de qualquer imunomodulador, vacina contra o HIV ou terapia experimental dentro de 30 dias após a entrada no estudo.
- Uso de hormônio de crescimento humano dentro de 30 dias antes da entrada no estudo.
- Iniciação de testosterona ou esteróides anabolizantes dentro de 30 dias antes da entrada no estudo. (Exceção: doses de reposição crônica em pacientes com hipogonadismo diagnosticado são permitidas)
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição cruzada
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Comparador Ativo: Tenofovir
Como parte desta visita de estudo, seus participantes serão designados por acaso para receber apenas TDF ou apenas ABC
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300 mg uma vez ao dia
Outros nomes:
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Comparador Ativo: Abacavir
Como parte desta visita de estudo, seus participantes serão designados por acaso para receber apenas TDF ou apenas ABC
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600 mg uma vez ao dia
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Mudança na resposta virológica de curto prazo
Prazo: 49 dias
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Potências relativas de dois regimes de monoterapia (TDF sozinho vs. ABC sozinho) em comparação com o regime duplo de NRTI de TDF+ABC conforme avaliado pela resposta virológica de curto prazo.
(Mudança nas cópias de RNA do HIV/mL na linha de base e dia 7 para monoterapia, linha de base e dia 49 para terapia dupla).
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49 dias
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Compare os dados de plasma dos dois regimes de monoterapia com o regime duplo de NRTI
Prazo: 49 dias
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No dia 49 da Sequência 2, uma amostra de plasma de 24 horas após a dose deve ser coletada e processada. Todas as 7 amostras da PK esparsa (tempo 0, 30 min, 1 hora, 2 horas, 3 horas, 6 horas e 24 horas após a dose) devem ser enviadas durante a noite para o laboratório externo apropriado para análise. Como o paciente está em terapia dupla e cada medicamento é medido em laboratórios separados, cada amostra de PBMC deve ser dividida em cada ponto de tempo com metade das amostras enviadas para Gilead e metade enviada para USC (duas remessas separadas). TODAS as amostras de plasma devem ser enviadas para a USC. Como as amostras devem ser divididas, precisaremos coletar o dobro do sangue para a PK intracelular (PBMC): Volume de sangue (PBMC-plasma): 40 mL - cada coleta Volume de sangue (somente plasma): 3 mL - cada coleta Volume de sangue: 169 mL - em 2 dias As concentrações plasmáticas de NRTI e ddNTP intracelular foram medidas 7 dias após o tratamento apenas com ABC ou TDF e foram comparadas com os níveis obtidos após 7 dias de tratamento com ambas as drogas |
49 dias
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Comparar os dados de farmacocinética intracelular (PK) dos dois regimes de monoterapia com o regime duplo de NRTI
Prazo: 49 dias
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No dia 49 da Sequência 2, uma dose intracelular (PBMC) de 24 horas após a dose deve ser coletada e processada. Todas as 7 amostras da PK esparsa (tempo 0, 30 min, 1 hora, 2 horas, 3 horas, 6 horas e 24 horas após a dose) devem ser enviadas durante a noite para o laboratório externo apropriado para análise. Como o paciente está em terapia dupla e cada medicamento é medido em laboratórios separados, cada amostra de PBMC deve ser dividida em cada ponto de tempo com metade das amostras enviadas para Gilead e metade enviada para USC (duas remessas separadas). TODAS as amostras intracelulares (PBMC) devem ser enviadas para a USC. Como as amostras devem ser divididas, precisaremos coletar o dobro do sangue para a PK intracelular (PBMC): Volume de sangue (PBMC-plasma): 40 mL - cada coleta Volume de sangue (somente plasma): 3 mL - cada coleta Volume de sangue: 169 mL - em 2 dias As concentrações intracelulares de ddNTP foram medidas após 7 dias em monoterapia e após 7 dias em terapia dupla |
49 dias
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Avaliar a mudança nas enzimas reguladoras celulares envolvidas com o transporte de análogos de nucleosídeos através das membranas celulares conforme avaliado por RT-PCR de transcrições específicas de mRNA
Prazo: Dia 1 e Dia 63
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No dia 1 e no dia 63, uma amostra de PBMC para RT-PCR de enzimas de transporte de análogos de nucleosídeos (enzimas para efluxo, influxo) será coletada. O espécime do dia 1 deve ser armazenado e enviado com os espécimes farmacocinéticos do dia 8 para a USC. A amostra do dia 63 deve ser enviada para a USC após a coleta e o processamento. Volume de sangue: 20 mL Volume de sangue: 20 mL |
Dia 1 e Dia 63
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Determinar o número total de mutações associadas a NRTI após 7 dias de monoterapia com ABC ou TDF ou após 7 dias de terapia dupla com NRTI com ABC + TDF
Prazo: 7 dias
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Os indivíduos serão randomizados para a via TDF ou ABC PO por 7 dias, o que envolve um número fixo de indivíduos.
Um tamanho de amostra de 20 indivíduos (10 ABC e 10 TDF em monoterapia e 20 ABC+TDF em terapia dupla em pacientes HIV positivos).
Determinamos a contagem de mutações associadas a NRTI que surgiram após 7 dias de monoterapia com ABC ou TDF ou após 7 dias de terapia dupla com NRTI com ABC + TDF.
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7 dias
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Compare a potência viral relativa da monoterapia com TDF versus a monoterapia com ABC
Prazo: Linha de base e dia 7
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Os pacientes elegíveis serão randomizados em dois braços de monoterapia (TDF e ABC) para uma avaliação de dinâmica viral e farmacocinética curta (uma semana) para determinar sua potência.
Após um período de washout de um mês, todos os pacientes iniciarão uma terapia dupla de ABC+TDF.
A dinâmica viral e a farmacocinética da terapia dupla serão avaliadas durante a primeira semana de tratamento.
O EFV será adicionado ao regime após uma semana da administração da terapia dupla.
Potências relativas de dois regimes de monoterapia (apenas TDF vs. apenas ABC) avaliadas pela resposta virológica de curto prazo.
(Mudança nas cópias de RNA do HIV/mL na linha de base e dia 7 para monoterapia)
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Linha de base e dia 7
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Colaboradores e Investigadores
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Colaboradores
Investigadores
- Cadeira de estudo: Richard H Haubrich, MD, University California San Diego
- Investigador principal: Miguel A Goicoechea, MD, University California San Diego
Publicações e links úteis
Links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Infecções por vírus de RNA
- Doenças Virais
- Infecções
- Infecções transmitidas pelo sangue
- Doenças Transmissíveis
- Doenças Sexualmente Transmissíveis, Virais
- Doenças Sexualmente Transmissíveis
- Infecções por Lentivírus
- Infecções por Retroviridae
- Síndromes de Deficiência Imunológica
- Doenças do sistema imunológico
- Infecções por HIV
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Agentes Anti-Infecciosos
- Antivirais
- Inibidores da transcriptase reversa
- Inibidores da Síntese de Ácido Nucleico
- Inibidores Enzimáticos
- Agentes anti-HIV
- Antirretrovirais
- Tenofovir
- Abacavir
Outros números de identificação do estudo
- CCTG584
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