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アバカビルとテノホビルのウイルス動態と薬物動態

2021年9月23日 更新者：University of California, San Diego

CCTG584: HIV 感染治療経験のない患者におけるテノホビルとアバカビルの単剤療法と TDF-ABC の併用療法のウイルス動態と薬物動態

1 日 1 回のヌクレオチド/ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤 (NtRTI/NRTI) の組み合わせは、多くのレジメンのバックボーンを形成します。 テノホビルとピリミジン類似体（すなわち、 ラミブジンとエムトリシタビン)、最近の臨床データは、テノホビルとプリン類似体 (すなわち、 アバカビルとジダノシン）。

具体的な目的 1: このヌクレオチド/ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤の抗ウイルス効力の決定因子として、プリンヌクレオシド類似体であるアバカビル (ABC) の細胞内代謝に対する非環式ヌクレオシドホスホネートであるテノホビル (TDF) の影響を評価すること ( NtRTI/NRTI)の組み合わせ。

  • 仮説 1: ABC と TDF を一緒に投与すると、単独で投与した場合よりも抗ウイルス活性が低下します。
  • 仮説 2: TDF を投与された ABC は、カルボビル三リン酸 (ABC の活性代謝物) とデオキシグアノシン三リン酸 (内因性ヌクレオチド) の比率によって測定されるように、ABC のみを投与された場合と比較して、細胞内濃度が低下します。

調査の概要

状態

完了

条件

介入・治療

詳細な説明

この研究の主な目的は、TDF と ABC の単独および組み合わせのウイルス学的効力と薬理学を比較することです。 これらの薬剤を単剤療法または二重療法で長期間にわたって行うことは実行可能でも倫理的でもないため、このプロジェクトは短期間の薬物曝露を利用するように設計されました。 この研究では、単剤療法と二重療法の短期コースを比較するクロスオーバー デザインを使用した集中的なラボ モニタリングが行われます。 これは、7 日間投与された ABC および TDF の単独療法と比較した、NRTI/NtRTI の 2 つの組み合わせ、ABC + TDF の非盲検試験です。 ベースラインに耐性関連変異がないことを確認するために、遺伝子型のスクリーニングが行われます。 次に、各被験者を7日間の一連の単剤療法（ABCまたはTDF）に無作為に割り付け、血漿HIV RNAの4回の測定を行い、第1相ウイルス崩壊の勾配を計算します。 ヌクレオシド類似体の開始前に、RT-PCRおよびウエスタンブロット分析によってヌクレオシド輸送酵素のベースライン発現を測定するために、PBMCを収集します。 7日目と8日目に、TDFとABCの血漿レベルと細胞内レベルについて連続血液検体を採取します。 単剤療法のシーケンスの後に、35 日間のウォッシュアウト期間が続きます。

ウォッシュアウト後（42日目）、被験者はさらに7日間、NRTI / NtRTIの二重療法シーケンスを開始します。 ＮＲＴＩ／ＮｔＲＴＩ二重療法の間、再び、ＨＩＶ ＲＮＡの４回の測定を行い、第１相ウイルス崩壊の勾配を計算する。 48日目と49日目に、ABC + TDFの連続血漿レベルと細胞内レベルが評価されます。 49日目に、2番目のHIV遺伝子型がリアルタイムで実行されます。 49日目に、2回目の7日間のシーケンスの後、すべての被験者は14日間のABC + TDFの組み合わせに加えてEFVを受け取ります。 その後、ヌクレオシド輸送酵素の潜在的な誘導または抑制を評価するために、PBMCの2番目のサンプルが収集されます。 TDF + ABC ヌクレオシド バックボーンの長期的な有効性はまだわかっていないため、TDF は中止され (63 日目)、3TC が代用されます。 その後、被験者は EFV + ABC + 3TC の追加の 46 週間、研究の HAART 部分を継続します。

研究の種類

介入

入学 (実際)

21

段階

  • フェーズ2

連絡先と場所

このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。

研究場所

  • アメリカ
    • California
      • Irvine、California、アメリカ、92668
        • UCI
      • Los Angeles、California、アメリカ、90033
        • USC
      • San Diego、California、アメリカ、92103
        • University of California San Diego
      • San Jose、California、アメリカ、95128
        • Santa Clara Valley Medical Center
      • Torrance、California、アメリカ、90502
        • Harbor-UCLA Medical Center

参加基準

研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。

適格基準

就学可能な年齢

18年歳以上 (大人、高齢者)

健康ボランティアの受け入れ

いいえ

受講資格のある性別

全て

説明

包含基準:

  1. -HIV-1感染、認可されたELISAテストキットによって文書化され、研究登録前の任意の時点でウエスタンブロットによって確認された。 HIV-1 培養、HIV-1 抗原、血漿 HIV-1 RNA、または ELISA 以外の方法による二次抗体検査は、代替の確認検査として許容されます。
  2. -以前の治療なしと定義された抗レトロウイルスナイーブ。
  3. -スクリーニングから90日以内にサイトの臨床検査室によって決定されたCD4 +細胞数> 200細胞/ mm3。
  4. -HIV-1 RNAレベル> 5000コピー/ mL スクリーニングから90日以内にサイトの臨床検査室で取得。

  5. 入国後30日以内に検査室をスクリーニングして得られた検査値：

    • -絶対好中球数（ANC）≧750/mm3。
    • ヘモグロビン≧8.0g/dL。
    • 血小板数≧50,000/mm3。
    • 計算されたクレアチニンクリアランス (CrCl) > 50 mL/分
    • AST (SGOT)、ALT (SGPT)、およびアルカリホスファターゼ ≤ 5 x ULN。
    • -総ビリルビン≤2.5 x ULN。
  6. -研究登録から30日以内の血清または尿妊娠検査が陰性。
  7. Karnofskyパフォーマンススコア≧70。
  8. 18歳以上の男女。
  9. -書面によるインフォームドコンセントを提供する対象の能力と意欲。

除外基準:

  1. -更新された米国国際エイズ協会（IAS-USA）の突然変異リストで定義されているNRTIまたはNNRTI関連の耐性突然変異。
  2. 妊娠と授乳。
  3. -治験責任医師の意見では、研究要件への順守を妨げる積極的な薬物またはアルコールの使用または依存。
  4. 患者の主な医療提供者によって決定された、抗レトロウイルス療法を開始する緊急の必要性。
  5. -被験者が治療を完了するまで、または治療で臨床的に安定するまで、重篤な病気（全身治療および/または入院が必要）、研究者の意見では、少なくとも14日間研究に参加します。
  6. -研究登録から30日以内の免疫調節剤、HIVワクチン、または治験療法の使用。
  7. -研究登録前の30日以内のヒト成長ホルモンの使用。
  8. -試験開始前30日以内のテストステロンまたはアナボリックステロイドの開始。 (例外: 性腺機能低下症と診断された患者の慢性補充投与は許可されます)

研究計画

このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。

研究はどのように設計されていますか？

デザインの詳細

  • 主な目的：処理
  • 割り当て：ランダム化
  • 介入モデル：クロスオーバー割り当て
  • マスキング：なし（オープンラベル）

武器と介入

参加者グループ / アーム
介入・治療
アクティブコンパレータ：テノホビル
この研究訪問の一環として、参加者は偶然に TDF のみまたは ABC のみのいずれかを受け取るように割り当てられます。
薬：テノホビル
1日1回300mg
他の名前：
  • (TDF)
アクティブコンパレータ：アバカビル
この研究訪問の一環として、参加者は偶然に TDF のみまたは ABC のみのいずれかを受け取るように割り当てられます。
薬：アバカビル
1日1回600mg
他の名前：
  • (ABC、ジアゲン)

この研究は何を測定していますか？

主要な結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
短期的なウイルス学的反応の変化
時間枠：49日
短期ウイルス学的反応によって評価された、TDF + ABC の二重 NRTI レジメンと比較した 2 つの単剤療法レジメン (TDF 単独 vs. ABC 単独) の相対的効力。 (単剤療法のベースラインと 7 日目、二重療法のベースラインと 49 日目の HIV RNA コピー/mL の変化。)
49日
2 つの単剤療法レジメンと 2 つの NRTI レジメンの血漿データの比較
時間枠：49日

シーケンス 2 の 49 日目に、投与後 24 時間の血漿サンプルを採取して処理する必要があります。 スパース PK からの 7 つのサンプル (投与後 0、30 分、1 時間、2 時間、3 時間、6 時間、および 24 時間後) はすべて、分析のために適切なオフサイト ラボに一晩送ってください。 患者は二重療法を受けており、各薬剤は別々のラボで測定されるため、各 PBMC サンプルは各時点で分割され、サンプルの半分はギリアドに、半分は USC に出荷されます (2 回の別々の出荷)。 すべての血漿サンプルは USC に送付する必要があります。 サンプルを分割する必要があるため、細胞内 (PBMC) PK 用に 2 倍の血液を収集する必要があります。

血液量 (PBMC-血漿): 40 mL - 各描画 血液量 (血漿のみ): 3 mL - 各描画 血液量: 169 mL- 2 日間

血漿 NRTI および細胞内 ddNTP 濃度は、ABC または TDF 単独での治療の 7 日後に測定され、両方の薬剤での治療の 7 日後に得られたレベルと比較されました。
49日
2 つの単剤療法レジメンと 2 つの NRTI レジメンの細胞内薬物動態 (PK) データの比較
時間枠：49日

シーケンス 2 の 49 日目に、投与後 24 時間の細胞内 (PBMC) を収集して処理する必要があります。 スパース PK からの 7 つのサンプル (投与後 0、30 分、1 時間、2 時間、3 時間、6 時間、および 24 時間後) はすべて、分析のために適切なオフサイト ラボに一晩送ってください。 患者は二重療法を受けており、各薬剤は別々のラボで測定されるため、各 PBMC サンプルは各時点で分割され、サンプルの半分はギリアドに、半分は USC に出荷されます (2 回の別々の出荷)。 すべての細胞内 (PBMC) サンプルは、USC に送信する必要があります。 サンプルを分割する必要があるため、細胞内 (PBMC) PK 用に 2 倍の血液を収集する必要があります。

血液量 (PBMC-血漿): 40 mL - 各描画 血液量 (血漿のみ): 3 mL - 各描画 血液量: 169 mL- 2 日間

細胞内の ddNTP 濃度は、単剤療法で 7 日後、および二重療法で 7 日後に測定されました。
49日

二次結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
特定の mRNA 転写産物の RT-PCR によって評価される、細胞膜を通過するヌクレオシド類似体輸送に関与する細胞調節酵素の変化を評価する
時間枠：1日目と63日目

１日目および６３日目に、ヌクレオシド類似体輸送酵素（流出、流入のための酵素）のＲＴ－ＰＣＲのためのＰＢＭＣサンプルが収集される。 1 日目の検体は保管し、8 日目の PK 検体と一緒に USC に送付する必要があります。 63 日目の検体は、採取および処理後に USC に送付する必要があります。

血液量：20mL 血液量：20mL
1日目と63日目
ABC または TDF 単独療法の 7 日間後、または ABC + TDF による NRTI 二重療法の 7 日間後に、NRTI 関連変異の総数を決定する
時間枠：7日
被験者は、固定数の被験者を含む7日間、TDFまたはABC POルートのいずれかに無作為に割り付けられます。 20人の被験者のサンプルサイズ（HIV陽性患者における10人のABCおよび10人のTDF単独療法および20人のABC + TDF二重療法）。 ABC または TDF 単独療法の 7 日間後、または ABC + TDF による NRTI 二重療法の 7 日間後に出現した NRTI 関連変異の数を決定しました。
7日
TDF 単剤療法と ABC 単剤療法の相対ウイルス効力の比較
時間枠：ベースラインと 7 日目
適格な患者は、短期間（1週間）のウイルス動態および薬物動態評価のために、2つの単剤療法群（TDFおよびABC）に無作為に割り付けられ、その効力を決定します。 1 か月のウォッシュアウト期間の後、すべての患者が ABC+TDF の二重療法を開始します。 デュアル療法のウイルス動態と薬物動態は、治療の最初の週に評価されます。 EFV は、投与された二重療法の 1 週間後にレジメンに追加されます。 短期ウイルス学的反応によって評価された 2 つの単剤療法レジメン (TDF 単独 vs. ABC 単独) の相対的効力。 (単剤療法のベースラインおよび 7 日目の HIV RNA コピー数/mL の変化)
ベースラインと 7 日目

協力者と研究者

ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。

スポンサー

University of California, San Diego

協力者

University of California, Los Angeles
GlaxoSmithKline
University of Southern California
University of California, Irvine
Santa Clara Valley Medical Center
Universitywide AIDS Research Program

捜査官

  • スタディチェア：Richard H Haubrich, MD、University California San Diego
  • 主任研究者：Miguel A Goicoechea, MD、University California San Diego

出版物と役立つリンク

研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。

一般刊行物

便利なリンク

研究記録日

これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。

主要日程の研究

研究開始 (実際)

2004年12月7日

一次修了 (実際)

2008年6月26日

研究の完了 (実際)

2010年4月27日

試験登録日

最初に提出

2005年9月20日

QC基準を満たした最初の提出物

2005年9月20日

最初の投稿 (見積もり)

2005年9月22日

学習記録の更新

投稿された最後の更新 (実際)

2021年9月24日

QC基準を満たした最後の更新が送信されました

2021年9月23日

最終確認日

2021年9月1日

詳しくは

本研究に関する用語

キーワード

追加の関連 MeSH 用語

その他の研究ID番号

  • CCTG584

この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。

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