Denne side blev automatisk oversat, og nøjagtigheden af ​​oversættelsen er ikke garanteret. Der henvises til engelsk version for en kildetekst.

Viral dynamik og farmakokinetik af abacavir og tenofovir

23. september 2021 opdateret af: University of California, San Diego

CCTG584: Viral dynamik og farmakokinetik af tenofovir og abacavir monoterapi versus kombinationsterapien af ​​TDF-ABC hos HIV-inficerede behandlingsnaive patienter

Nukleotid/nukleosid revers transkriptasehæmmer (NtRTI/NRTI) kombinationer én gang dagligt danner rygraden i mange regimer. Selvom der findes effektdata mellem tenofovir og pyrimidinanalogerne (dvs. lamivudin og emtricitabin), tyder nyere kliniske data på en potentiel interaktion mellem tenofovir og purinanaloger (dvs. abacavir og didanosin).

Specifikt mål 1: At evaluere virkningen af ​​et acyklisk nukleosidphosphonat, tenofovir (TDF), på den intracellulære metabolisme af en purinnukleosidanalog, abacavir (ABC), som en determinant for den antivirale styrke af denne nukleotid/nukleosid revers transkriptasehæmmer ( NtRTI/NRTI) kombination.

  • Hypotese #1: ABC og TDF doseret sammen vil have reduceret antiviral aktivitet, målt ved tidlig plasma HIV RNA henfaldskinetik, end lægemidlerne givet alene.
  • Hypotese #2: ABC doseret med TDF vil have reducerede intracellulære koncentrationer, som målt ved forholdet mellem carbovirtriphosphat (aktiv metabolit af ABC) og deoxyguanosintriphosphat (endogent nukleotid), sammenlignet med ABC givet alene.

Studieoversigt

Status

Afsluttet

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljeret beskrivelse

De primære formål med denne undersøgelse er at sammenligne den virologiske styrke og farmakologi af TDF og ABC alene og i kombination. Da det ikke er muligt eller etisk at give mono- eller dobbeltterapi med disse midler i længere intervaller, blev dette projekt designet til at drage fordel af en kortvarig lægemiddeleksponering. Undersøgelsen udfører intensiv laboratorieovervågning med et cross-over-design for at sammenligne korte forløb med monoterapi og dobbeltterapi. Dette er et åbent studie af en dobbelt NRTI/NtRTI-kombination, ABC + TDF, sammenlignet med ABC- og TDF-monoterapi administreret i 7 dage. En screeningsgenotype vil blive udført for at bekræfte, at der ikke er nogen resistensassocierede mutationer ved baseline. Hvert individ vil derefter blive randomiseret til en 7-dages sekvens af monoterapi (ABC eller TDF), og fire målinger for plasma HIV RNA vil blive udført for at beregne hældningen af ​​fase 1 viralt henfald. Forud for initiering af nukleosidanaloger vil PBMC'er blive indsamlet for at måle baseline-ekspression af nukleosid-transportenzymer via RT-PCR og Western blot-analyse. På dag 7 og 8 vil serielle blodprøver blive indsamlet for plasma og intracellulære niveauer af TDF og ABC. Monoterapisekvensen vil blive efterfulgt af en 35-dages udvaskningsperiode.

Efter udvaskningen (dag 42) vil forsøgspersonerne påbegynde den dobbelte NRTI/NtRTI-behandlingssekvens i yderligere 7 dage. Under dobbelt NRTI/NtRTI-terapi vil der igen blive udført fire målinger for HIV RNA for at beregne hældningen af ​​fase 1 viralt henfald. På dag 48 og 49 vil serielle plasma- og intracellulære niveauer af ABC + TDF blive evalueret. På dag 49 vil en anden HIV-genotype blive udført i realtid. På dag 49, efter den anden 7-dages sekvens, vil alle forsøgspersoner modtage EFV ud over ABC + TDF kombinationen i 14 dage. Bagefter vil en anden prøve af PBMC'er blive indsamlet for at evaluere for en potentiel induktion eller suppression af nukleosidtransportenzymer. Da den langsigtede effektivitet af TDF + ABC nukleosid-rygraden endnu ikke er kendt, vil TDF blive afbrudt (dag 63), og 3TC vil blive erstattet. Forsøgspersonerne vil derefter fortsætte på HAART-delen af ​​undersøgelsen i yderligere 46 uger med EFV + ABC + 3TC.

Undersøgelsestype

Interventionel

Tilmelding (Faktiske)

21

Fase

  • Fase 2

Kontakter og lokationer

Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.

Studiesteder

  • Forenede Stater
    • California
      • Irvine, California, Forenede Stater, 92668
        • UCI
      • Los Angeles, California, Forenede Stater, 90033
        • USC
      • San Diego, California, Forenede Stater, 92103
        • University Of California San Diego
      • San Jose, California, Forenede Stater, 95128
        • Santa Clara Valley Medical Center
      • Torrance, California, Forenede Stater, 90502
        • Harbor-UCLA Medical Center

Deltagelseskriterier

Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.

Berettigelseskriterier

Aldre berettiget til at studere

18 år og ældre (Voksen, Ældre voksen)

Tager imod sunde frivillige

Ingen

Køn, der er berettiget til at studere

Alle

Beskrivelse

Inklusionskriterier:

  1. HIV-1-infektion, som dokumenteret af ethvert licenseret ELISA-testsæt og bekræftet med Western blot på et hvilket som helst tidspunkt før studiestart. HIV-1 kultur, HIV-1 antigen, plasma HIV-1 RNA eller en anden antistoftest ved en anden metode end ELISA er acceptabel som en alternativ bekræftende test.
  2. Antiretroviral naiv defineret som ingen tidligere behandling.
  3. CD4+ celletal > end 200 celler/mm3 bestemt af stedets kliniske laboratorium inden for 90 dage efter screening.
  4. HIV-1 RNA niveau > 5000 kopier/ml opnået af stedets kliniske laboratorium inden for 90 dage efter screening.

  5. Laboratorieværdier opnået ved screening af laboratorier inden for 30 dage efter indrejse:

    • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 750/mm3.
    • Hæmoglobin ≥ 8,0 g/dL.
    • Blodpladeantal ≥ 50.000/mm3.
    • Beregnet kreatininclearance (CrCl) > 50 ml/min som estimeret af
    • AST (SGOT), ALT (SGPT) og alkalisk fosfatase ≤ 5 x ULN.
    • Total bilirubin ≤ 2,5 x ULN.
  6. Negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 30 dage efter studiestart.
  7. Karnofsky præstationsscore ≥ 70.
  8. Mænd og kvinder er ≥ 18 år.
  9. Subjektets evne og vilje til at give skriftligt informeret samtykke.

Ekskluderingskriterier:

  1. Enhver NRTI- eller NNRTI-associeret resistensmutation som defineret af den opdaterede International AIDS Society-USA (IAS-USA) mutationsliste.
  2. Graviditet og amning.
  3. Aktivt stof- eller alkoholbrug eller afhængighed, der efter investigatorens opfattelse ville forstyrre overholdelse af studiekrav.
  4. Påtrængende behov for at påbegynde antiretroviral behandling, som bestemt af patientens primære udbyder.
  5. Alvorlig sygdom (der kræver systemisk behandling og/eller hospitalsindlæggelse), indtil forsøgspersonen enten afslutter terapien eller er klinisk stabil i terapien, efter investigators mening, i mindst 14 dage før studiestart.
  6. Brug af en hvilken som helst immunmodulator, HIV-vaccine eller forsøgsbehandling inden for 30 dage efter undersøgelsens start.
  7. Brug af humant væksthormon inden for 30 dage før studiestart.
  8. Påbegyndelse af testosteron eller anabolske steroider inden for 30 dage før studiestart. (Undtagelse: Kroniske erstatningsdoser hos patienter med diagnosticeret hypogonadisme er tilladt)

Studieplan

Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.

Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?

Design detaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: Randomiseret
  • Interventionel model: Crossover opgave
  • Maskning: Ingen (Åben etiket)

Våben og indgreb

Deltagergruppe / Arm
Intervention / Behandling
Aktiv komparator: Tenofovir
Som en del af dette studiebesøg vil I deltagere ved et tilfælde blive tildelt enten TDF alene eller ABC alene
Medicin: Tenofovir
300 mg én gang dagligt
Andre navne:
  • (TDF)
Aktiv komparator: Abacavir
Som en del af dette studiebesøg vil I deltagere ved et tilfælde blive tildelt enten TDF alene eller ABC alene
Medicin: Abacavir
600 mg én gang dagligt
Andre navne:
  • (ABC, Ziagen)

Hvad måler undersøgelsen?

Primære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Ændring i kortsigtet virologisk respons
Tidsramme: 49 dage
Relativ styrke af to monoterapi-regimer (TDF alene vs. ABC alene) sammenlignet med det dobbelte NRTI-regime for TDF+ABC som vurderet ved det kortsigtede virologiske respons. (Ændring i HIV RNA kopier/ml ved baseline og dag 7 for monoterapi, baseline og dag 49 for dobbelt behandling.)
49 dage
Sammenlign plasmadataene for de to monoterapiregimer med det dobbelte NRTI-regimen
Tidsramme: 49 dage

På dag 49 i sekvens 2 skal en plasmaprøve 24 timer efter dosis opsamles og behandles. Alle 7 prøver fra den sparsomme PK (tid 0, 30 min, 1 time, 2 timer, 3 timer, 6 timer og 24 timer efter dosis) skal sendes natten over til passende off-site laboratorium til analyse. Da patienten er i dobbeltbehandling, og hvert lægemiddel måles i separate laboratorier, bør hver PBMC-prøve opdeles på hvert tidspunkt, hvor halvdelen af ​​prøverne sendes til Gilead og halvdelen sendes til USC (to separate forsendelser). ALLE plasmaprøver skal sendes til USC. Da prøver skal opdeles, bliver vi nødt til at indsamle det dobbelte af blodet til den intracellulære (PBMC) PK:

Blodvolumen (PBMC-plasma): 40 mL - hver måling Blodvolumen (kun plasma): 3 mL - hver måling Blodvolumen: 169 mL- over 2 dage

Plasma NRTI og intracellulære ddNTP-koncentrationer blev målt 7 dage efter behandling med ABC eller TDF alene og blev sammenlignet med niveauer opnået efter 7 dages behandling med begge lægemidler
49 dage
Sammenlign de intracellulære farmakokinetiske (PK) data for de to monoterapiregimer med det dobbelte NRTI-regimen
Tidsramme: 49 dage

På dag 49 i sekvens 2 bør en 24-timers post dosis intracellulær (PBMC) opsamles og behandles. Alle 7 prøver fra den sparsomme PK (tid 0, 30 min, 1 time, 2 timer, 3 timer, 6 timer og 24 timer efter dosis) skal sendes natten over til passende off-site laboratorium til analyse. Da patienten er i dobbeltbehandling, og hvert lægemiddel måles i separate laboratorier, bør hver PBMC-prøve opdeles på hvert tidspunkt, hvor halvdelen af ​​prøverne sendes til Gilead og halvdelen sendes til USC (to separate forsendelser). ALLE intracellulære (PBMC) prøver skal sendes til USC. Da prøver skal opdeles, bliver vi nødt til at indsamle det dobbelte af blodet til den intracellulære (PBMC) PK:

Blodvolumen (PBMC-plasma): 40 mL - hver måling Blodvolumen (kun plasma): 3 mL - hver måling Blodvolumen: 169 mL- over 2 dage

Intracellulære ddNTP-koncentrationer blev målt efter 7 dage på monoterapi og efter 7 dage på dobbeltbehandling
49 dage

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Evaluer ændring i cellulære regulatoriske enzymer involveret i nukleosid-analog transport gennem cellemembraner som vurderet ved RT-PCR af specifikke mRNA-transkripter
Tidsramme: Dag 1 og dag 63

På dag 1 og dag 63 vil en PBMC-prøve til RT-PCR af nukleosidanalog transportenzymer (enzymer til efflux, influx) blive indsamlet. Dag 1-prøven skal opbevares og sendes med dag 8 PK-prøver til USC. Dag 63-prøven skal sendes til USC efter indsamling og behandling.

Blodvolumen: 20 mL Blodvolumen: 20 mL
Dag 1 og dag 63
Bestem det samlede antal NRTI-associerede mutationer efter 7 dages ABC- eller TDF-monoterapi eller efter 7 dages dobbelt NRTI-terapi med ABC + TDF
Tidsramme: 7 dage
Forsøgspersoner vil blive randomiseret til enten TDF eller ABC PO rute i 7 dage, hvilket involverer et fast antal forsøgspersoner. En prøvestørrelse på 20 forsøgspersoner (10 ABC og 10 TDF monoterapi og 20 ABC+TDF dobbeltterapi hos HIV-positive patienter). Vi bestemte antallet af NRTI-associerede mutationer, der opstod efter 7 dages ABC- eller TDF-monoterapi eller efter 7 dages dobbelt NRTI-behandling med ABC + TDF.
7 dage
Sammenlign den relative virale styrke af TDF-monoterapi versus ABC-monoterapi
Tidsramme: Baseline og dag 7
Kvalificerede patienter vil blive randomiseret i to monoterapiarme (TDF og ABC) i en kort (en uge) viral dynamik og farmakokinetikevaluering for at bestemme deres styrke. Efter en udvaskningsperiode på en måned vil alle patienter starte en dobbeltbehandling med ABC+TDF. Viral dynamik og farmakokinetik af dobbeltterapien vil blive evalueret i løbet af den første uge af behandlingen. EFV vil blive tilføjet til regimet efter en uge efter den administrerede dobbeltterapi. Relativ styrke af to monoterapiregimer (TDF alene vs. ABC alene) vurderet ved det kortsigtede virologiske respons. (Ændring i HIV RNA kopier/ml ved baseline og dag 7 for monoterapi)
Baseline og dag 7

Samarbejdspartnere og efterforskere

Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.

Sponsor

University of California, San Diego

Samarbejdspartnere

University of California, Los Angeles
GlaxoSmithKline
University of Southern California
University of California, Irvine
Santa Clara Valley Medical Center
Universitywide AIDS Research Program

Efterforskere

  • Studiestol: Richard H Haubrich, MD, University California San Diego
  • Ledende efterforsker: Miguel A Goicoechea, MD, University California San Diego

Publikationer og nyttige links

Den person, der er ansvarlig for at indtaste oplysninger om undersøgelsen, leverer frivilligt disse publikationer. Disse kan handle om alt relateret til undersøgelsen.

Generelle publikationer

Hjælpsomme links

Datoer for undersøgelser

Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.

Studer store datoer

Studiestart (Faktiske)

7. december 2004

Primær færdiggørelse (Faktiske)

26. juni 2008

Studieafslutning (Faktiske)

27. april 2010

Datoer for studieregistrering

Først indsendt

20. september 2005

Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier

20. september 2005

Først opslået (Skøn)

22. september 2005

Opdateringer af undersøgelsesjournaler

Sidste opdatering sendt (Faktiske)

24. september 2021

Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier

23. september 2021

Sidst verificeret

1. september 2021

Mere information

Begreber relateret til denne undersøgelse

Nøgleord

Yderligere relevante MeSH-vilkår

Andre undersøgelses-id-numre

  • CCTG584

Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .

Kliniske forsøg med HIV-infektioner

Kliniske forsøg med Tenofovir

Søg i lignende forsøg

Sponsorer og samarbejdspartnere

Medicinske tilstande

Narkotikainterventioner

CROs by country

CROs in Ecuador

Betingelser

Sjældne sygdomme

Narkotikainterventioner

Kosttilskud

Sponsor / samarbejdspartnere

Placeringer

Abonner