Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Virová dynamika a farmakokinetika abakaviru a tenofoviru

23. září 2021 aktualizováno: University of California, San Diego

CCTG584: Virová dynamika a farmakokinetika tenofoviru a abakaviru v monoterapii versus kombinovaná terapie TDF-ABC u HIV-infikovaných pacientů dosud neléčených

Kombinace nukleotid/nukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy (NtRTI/NRTI) podávané jednou denně tvoří páteř mnoha režimů. Ačkoli existují údaje o účinnosti mezi tenofovirem a pyrimidinovými analogy (tj. lamivudin a emtricitabin), nedávné klinické údaje naznačují potenciální interakci mezi tenofovirem a purinovými analogy (tj. abakavir a didanosin).

Specifický cíl 1: Vyhodnotit vliv acyklického nukleosidového fosfonátu, tenofoviru (TDF), na intracelulární metabolismus purinového nukleosidového analogu, abakaviru (ABC), jako determinantu antivirové účinnosti tohoto nukleotidového/nukleosidového inhibitoru reverzní transkriptázy ( kombinace NtRTI/NRTI).

  • Hypotéza č. 1: ABC a TDF podávané společně budou mít sníženou antivirovou aktivitu, jak bylo měřeno časnou kinetikou rozpadu HIV RNA v plazmě, než léky podávané samostatně.
  • Hypotéza č. 2: ABC podávaný s TDF bude mít snížené intracelulární koncentrace, měřeno poměrem karbovirtrifosfátu (aktivní metabolit ABC) k deoxyguanosintrifosfátu (endogenní nukleotid), ve srovnání s ABC podávaným samostatně.

Přehled studie

Postavení

Dokončeno

Podmínky

Intervence / Léčba

Detailní popis

Primárními cíli této studie je porovnat virologickou účinnost a farmakologii TDF a ABC samostatně a v kombinaci. Vzhledem k tomu, že není možné nebo etické provádět monoterapii nebo duální terapii těmito látkami po delší intervaly, byl tento projekt navržen tak, aby využil krátkodobé expozice léčivu. Studie provádí intenzivní laboratorní monitorování se zkříženým designem pro porovnání krátkých cyklů monoterapie a duální terapie. Toto je otevřená studie duální kombinace NRTI/NtRTI, ABC + TDF, ve srovnání s monoterapií ABC a TDF podávanou po dobu 7 dnů. Bude proveden screening genotypu, aby se potvrdilo, že ve výchozím stavu neexistují žádné mutace spojené s rezistencí. Každý subjekt bude poté randomizován do 7denní sekvence monoterapie (ABC nebo TDF) a budou provedena čtyři měření plazmatické HIV RNA pro výpočet směrnice první fáze virového rozpadu. Před zahájením nukleosidových analogů budou PBMC shromážděny pro měření základní exprese nukleosidových transportních enzymů pomocí RT-PCR a analýzy Western blot. Ve dnech 7 a 8 budou odebrány sériové krevní vzorky pro stanovení plazmatických a intracelulárních hladin TDF a ABC. Po sekvenci monoterapie bude následovat 35denní vymývací období.

Po vymytí (42. den) subjekty zahájí duální terapeutickou sekvenci NRTI/NtRTI na dalších 7 dní. Během duální terapie NRTI/NtRTI budou opět provedena čtyři měření HIV RNA, aby se vypočítal sklon první fáze rozpadu viru. V den 48 a 49 budou vyhodnoceny sériové plazmatické a intracelulární hladiny ABC + TDF. V den 49 bude v reálném čase proveden druhý genotyp HIV. V den 49, po druhé 7denní sekvenci, budou všechny subjekty dostávat EFV navíc ke kombinaci ABC + TDF po dobu 14 dnů. Poté bude odebrán druhý vzorek PBMC, aby se vyhodnotila potenciální indukce nebo suprese enzymů transportujících nukleosidy. Vzhledem k tomu, že dlouhodobá účinnost nukleosidové páteře TDF + ABC není dosud známa, bude TDF vysazena (63. den) a bude nahrazen 3TC. Subjekty pak budou pokračovat v části studie HAART po dalších 46 týdnů EFV + ABC + 3TC.

Typ studie

Intervenční

Zápis (Aktuální)

21

Fáze

  • Fáze 2

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní místa

  • Spojené státy
    • California
      • Irvine, California, Spojené státy, 92668
        • UCI
      • Los Angeles, California, Spojené státy, 90033
        • USC
      • San Diego, California, Spojené státy, 92103
        • University Of California San Diego
      • San Jose, California, Spojené státy, 95128
        • Santa Clara Valley Medical Center
      • Torrance, California, Spojené státy, 90502
        • Harbor-UCLA Medical Center

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

18 let a starší (Dospělý, Starší dospělý)

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Pohlaví způsobilá ke studiu

Všechno

Popis

Kritéria pro zařazení:

  1. HIV-1 infekce, jak je zdokumentováno jakoukoli licencovanou testovací soupravou ELISA a potvrzeno Western blotem kdykoli před vstupem do studie. Jako alternativní potvrzující test je přijatelná kultura HIV-1, antigen HIV-1, plazmatická HIV-1 RNA nebo druhý test na protilátky jinou metodou než ELISA.
  2. Antiretrovirotika dosud neléčená definovaná jako žádná předchozí léčba.
  3. Počet CD4+ buněk > než 200 buněk/mm3 stanovený místní klinickou laboratoří do 90 dnů od screeningu.
  4. Hladina HIV-1 RNA > 5000 kopií/ml získaná místní klinickou laboratoří během 90 dnů od screeningu.

  5. Laboratorní hodnoty získané screeningovými laboratořemi do 30 dnů od vstupu:

    • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 750/mm3.
    • Hemoglobin ≥ 8,0 g/dl.
    • Počet krevních destiček ≥ 50 000/mm3.
    • Vypočtená clearance kreatininu (CrCl) > 50 ml/min podle odhadu pomocí
    • AST (SGOT), ALT (SGPT) a alkalická fosfatáza ≤ 5 x ULN.
    • Celkový bilirubin ≤ 2,5 x ULN.
  6. Negativní těhotenský test v séru nebo moči do 30 dnů od vstupu do studie.
  7. Karnofsky skóre výkonu ≥ 70.
  8. Muži a ženy ve věku ≥ 18 let.
  9. Schopnost a ochota subjektu dát písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

  1. Jakékoli NRTI nebo mutace rezistence spojené s NNRTI, jak jsou definovány v aktualizovaném seznamu mutací International AIDS Society-USA (IAS-USA).
  2. Těhotenství a kojení.
  3. Aktivní užívání drog nebo alkoholu nebo závislost, která by podle názoru zkoušejícího narušovala dodržování požadavků studie.
  4. Naléhavá potřeba zahájit antiretrovirovou léčbu, jak stanoví primární poskytovatel pacienta.
  5. Závažné onemocnění (vyžadující systémovou léčbu a/nebo hospitalizaci), dokud subjekt buď nedokončí terapii nebo není klinicky stabilní na terapii, podle názoru výzkumníka, po dobu alespoň 14 dnů před vstupem do studie.
  6. Použití jakéhokoli imunomodulátoru, vakcíny proti HIV nebo zkoumané terapie do 30 dnů od vstupu do studie.
  7. Použití lidského růstového hormonu během 30 dnů před vstupem do studie.
  8. Zahájení podávání testosteronu nebo anabolických steroidů do 30 dnů před vstupem do studie. (Výjimka: Chronické substituční dávky u pacientů s diagnostikovaným hypogonadismem jsou povoleny)

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: Léčba
  • Přidělení: Randomizované
  • Intervenční model: Crossover Assignment
  • Maskování: Žádné (otevřený štítek)

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
Aktivní komparátor: Tenofovir
V rámci této studijní návštěvy vám účastníkům bude náhodně přiděleno buď samotné TDF, nebo samotné ABC
Lék: Tenofovir
300 mg jednou denně
Ostatní jména:
  • (TDF)
Aktivní komparátor: Abacavir
V rámci této studijní návštěvy vám účastníkům bude náhodně přiděleno buď samotné TDF, nebo samotné ABC
Lék: Abacavir
600 mg jednou denně
Ostatní jména:
  • (ABC, Ziagen)

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Změna krátkodobé virologické odezvy
Časové okno: 49 dní
Relativní účinnost dvou monoterapeutických režimů (TDF samotný vs. ABC samotný) ve srovnání s duálním režimem NRTI TDF+ABC, jak bylo hodnoceno krátkodobou virologickou odpovědí. (Změna počtu kopií HIV RNA/ml na začátku a 7. den pro monoterapii, výchozí stav a 49. den pro duální terapii.)
49 dní
Porovnejte údaje o plazmě dvou režimů monoterapie s režimem Dual NRTI
Časové okno: 49 dní

V den 49 sekvence 2 by měl být odebrán a zpracován vzorek plazmy 24 hodin po dávce. Všech 7 vzorků z řídké PK (čas 0, 30 minut, 1 hodina, 2 hodiny, 3 hodiny, 6 hodin a 24 hodin po dávce) by mělo být odesláno přes noc do příslušné laboratoře mimo pracoviště k analýze. Vzhledem k tomu, že pacient je na duální terapii a každý lék je měřen v samostatných laboratořích, každý vzorek PBMC by měl být rozdělen v každém časovém bodě, přičemž polovina vzorků byla odeslána do společnosti Gilead a polovina byla odeslána do USC (dvě samostatné zásilky). VŠECHNY vzorky plazmy by měly být odeslány na USC. Protože vzorky musí být rozděleny, budeme muset odebrat dvojnásobek krve pro intracelulární (PBMC) PK:

Objem krve (PBMC-plazma): 40 ml - každý odběr Objem krve (pouze plazma): 3 ml - každý odběr Objem krve: 169 ml - za 2 dny

Plazmatické koncentrace NRTI a intracelulárního ddNTP byly měřeny 7 dní po léčbě samotným ABC nebo TDF a byly porovnány s hladinami získanými po 7 dnech léčby oběma léky
49 dní
Porovnejte intracelulární farmakokinetické (PK) údaje dvou režimů monoterapie s režimem duálního NRTI
Časové okno: 49 dní

V den 49 sekvence 2 by měla být odebrána a zpracována 24hodinová intracelulární dávka (PBMC) po dávce. Všech 7 vzorků z řídké PK (čas 0, 30 minut, 1 hodina, 2 hodiny, 3 hodiny, 6 hodin a 24 hodin po dávce) by mělo být odesláno přes noc do příslušné laboratoře mimo pracoviště k analýze. Vzhledem k tomu, že pacient je na duální terapii a každý lék je měřen v samostatných laboratořích, každý vzorek PBMC by měl být rozdělen v každém časovém bodě, přičemž polovina vzorků byla odeslána do společnosti Gilead a polovina byla odeslána do USC (dvě samostatné zásilky). VŠECHNY intracelulární (PBMC) vzorky by měly být odeslány na USC. Protože vzorky musí být rozděleny, budeme muset odebrat dvojnásobek krve pro intracelulární (PBMC) PK:

Objem krve (PBMC-plazma): 40 ml - každý odběr Objem krve (pouze plazma): 3 ml - každý odběr Objem krve: 169 ml - za 2 dny

Intracelulární koncentrace ddNTP byly měřeny po 7 dnech na monoterapii a po 7 dnech na duální terapii
49 dní

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Vyhodnoťte změnu buněčných regulačních enzymů podílejících se na transportu nukleosidových analogů přes buněčné membrány podle hodnocení RT-PCR specifických mRNA transkriptů
Časové okno: Den 1 a den 63

V den 1 a den 63 bude odebrán vzorek PBMC pro RT-PCR transportních enzymů nukleosidových analogů (enzymy pro eflux, influx). Vzorek 1. dne by měl být uložen a odeslán s PK vzorky 8. dne do USC. Vzorek 63. dne by měl být po odběru a zpracování odeslán do USC.

Objem krve: 20 ml Objem krve: 20 ml
Den 1 a den 63
Stanovte celkový počet mutací souvisejících s NRTI po 7 dnech monoterapie ABC nebo TDF nebo po 7 dnech duální terapie NRTI s ABC + TDF
Časové okno: 7 dní
Subjekty budou randomizovány buď na cestu TDF nebo ABC PO po dobu 7 dnů, což zahrnuje pevný počet subjektů. Velikost vzorku 20 subjektů (10 ABC a 10 TDF monoterapie a 20 ABC+TDF duální terapie u HIV pozitivních pacientů). Stanovili jsme počet mutací spojených s NRTI, které se objevily po 7 dnech monoterapie ABC nebo TDF nebo po 7 dnech duální terapie NRTI s ABC + TDF.
7 dní
Porovnejte relativní virovou potenci monoterapie TDF s monoterapií ABC
Časové okno: Výchozí stav a den 7
Vhodní pacienti budou randomizováni do dvou monoterapeutických ramen (TDF a ABC) pro krátké (jeden týden) vyhodnocení virové dynamiky a farmakokinetiky, aby se určila jejich účinnost. Po měsíčním vymývacím období všichni pacienti zahájí duální terapii ABC+TDF. Virová dynamika a farmakokinetika duální terapie bude hodnocena během prvního týdne léčby. EFV bude přidán do režimu po jednom týdnu podávání duální terapie. Relativní účinnost dvou režimů monoterapie (samotná TDF vs. samotná ABC) hodnocená krátkodobou virologickou odpovědí. (Změna počtu kopií HIV RNA/ml na začátku a 7. den pro monoterapii)
Výchozí stav a den 7

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

University of California, San Diego

Spolupracovníci

University of California, Los Angeles
GlaxoSmithKline
University of Southern California
University of California, Irvine
Santa Clara Valley Medical Center
Universitywide AIDS Research Program

Vyšetřovatelé

  • Studijní židle: Richard H Haubrich, MD, University California San Diego
  • Vrchní vyšetřovatel: Miguel A Goicoechea, MD, University California San Diego

Publikace a užitečné odkazy

Osoba odpovědná za zadávání informací o studiu tyto publikace poskytuje dobrovolně. Mohou se týkat čehokoli, co souvisí se studiem.

Obecné publikace

Užitečné odkazy

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia (Aktuální)

7. prosince 2004

Primární dokončení (Aktuální)

26. června 2008

Dokončení studie (Aktuální)

27. dubna 2010

Termíny zápisu do studia

První předloženo

20. září 2005

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

20. září 2005

První zveřejněno (Odhad)

22. září 2005

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)

24. září 2021

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

23. září 2021

Naposledy ověřeno

1. září 2021

Více informací

Termíny související s touto studií

Klíčová slova

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • CCTG584

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Klinické studie na HIV infekce

Klinické studie na Tenofovir

Prohledejte podobné pokusy

Sponzoři a spolupracovníci

Zdravotní podmínky

Drogové intervence

CROs by country

CROs in Georgia

Podmínky

Vzácné nemoci

Drogové intervence

Doplňky stravy

Sponzor / Spolupracovníci

Místa

Předplatit