Dynamique virale et pharmacocinétique de l'abacavir et du ténofovir
CCTG584 : Dynamique virale et pharmacocinétique du ténofovir et de l'abacavir en monothérapie par rapport à la thérapie combinée TDF-ABC chez les patients infectés par le VIH naïfs de traitement
Les combinaisons nucléotidiques/inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (NtRTI/NRTI) une fois par jour constituent l'ossature de nombreux schémas thérapeutiques. Bien qu'il existe des données d'efficacité entre le ténofovir et les analogues de la pyrimidine (c'est-à-dire lamivudine et emtricitabine), des données cliniques récentes suggèrent une interaction potentielle entre le ténofovir et les analogues puriques (c.-à-d. abacavir et didanosine).
Objectif spécifique 1 : Évaluer l'impact d'un phosphonate de nucléoside acyclique, le ténofovir (TDF), sur le métabolisme intracellulaire d'un analogue de nucléoside purique, l'abacavir (ABC), en tant que déterminant du pouvoir antiviral de cet inhibiteur nucléoside/nucléoside de la transcriptase inverse ( combinaison NtRTI/NRTI).
- Hypothèse n° 1 : L'ABC et le TDF dosés ensemble auront une activité antivirale réduite, telle que mesurée par la cinétique de désintégration plasmatique précoce de l'ARN du VIH, par rapport aux médicaments administrés seuls.
- Hypothèse n° 2 : ABC dosé avec du TDF aura des concentrations intracellulaires réduites, mesurées par le rapport entre le carbovir triphosphate (métabolite actif de l'ABC) et la désoxyguanosine triphosphate (nucléotide endogène), par rapport à l'ABC administré seul.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Les principaux objectifs de cette étude sont de comparer la puissance virologique et la pharmacologie du TDF et de l'ABC seuls et en combinaison. Puisqu'il n'est ni faisable ni éthique d'administrer une mono ou une bithérapie avec ces agents pendant des intervalles prolongés, ce projet a été conçu pour tirer parti d'une exposition à court terme aux médicaments. L'étude effectue une surveillance intensive en laboratoire avec une conception croisée pour comparer des cours courts de monothérapie et de bithérapie. Il s'agit d'une étude ouverte d'une combinaison double INTI/NtRTI, ABC + TDF, comparée à une monothérapie ABC et TDF administrée pendant 7 jours. Un génotype de dépistage sera effectué pour confirmer qu'il n'y a pas de mutations associées à la résistance au départ. Chaque sujet sera ensuite randomisé pour une séquence de 7 jours de monothérapie (ABC ou TDF), et quatre mesures de l'ARN plasmatique du VIH seront effectuées pour calculer la pente de la désintégration virale de phase un. Avant l'initiation des analogues de nucléosides, les PBMC seront collectés pour mesurer l'expression de base des enzymes de transport des nucléosides via RT-PCR et analyse Western blot. Les jours 7 et 8, des échantillons de sang en série seront prélevés pour les niveaux plasmatiques et intracellulaires de TDF et d'ABC. La séquence de monothérapie sera suivie d'une période de sevrage de 35 jours.
Après le sevrage (jour 42), les sujets initieront la séquence de thérapie double NRTI/NtRTI pendant 7 jours supplémentaires. Au cours de la double thérapie NRTI / NtRTI, encore une fois, quatre mesures de l'ARN du VIH seront effectuées pour calculer la pente de la désintégration virale de phase un. Aux jours 48 et 49, les niveaux plasmatiques et intracellulaires en série d'ABC + TDF seront évalués. Au jour 49, un deuxième génotype du VIH sera effectué en temps réel. Au jour 49, après la deuxième séquence de 7 jours, tous les sujets recevront de l'EFV en plus de la combinaison ABC + TDF pendant 14 jours. Ensuite, un deuxième échantillon de PBMC sera collecté pour évaluer une induction ou une suppression potentielle des enzymes de transport des nucléosides. Étant donné que l'efficacité à long terme du squelette nucléosidique TDF + ABC n'est pas encore connue, le TDF sera arrêté (jour 63) et le 3TC sera remplacé. Les sujets poursuivront ensuite la partie HAART de l'étude pendant 46 semaines supplémentaires d'EFV + ABC + 3TC.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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California
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Irvine, California, États-Unis, 92668
- UCI
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Los Angeles, California, États-Unis, 90033
- USC
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San Diego, California, États-Unis, 92103
- University of California San Diego
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San Jose, California, États-Unis, 95128
- Santa Clara Valley Medical Center
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Torrance, California, États-Unis, 90502
- Harbor-UCLA Medical Center
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- Infection par le VIH-1, documentée par tout kit de test ELISA agréé et confirmée par Western blot à tout moment avant l'entrée à l'étude. La culture du VIH-1, l'antigène du VIH-1, l'ARN du VIH-1 plasmatique ou un deuxième test d'anticorps par une méthode autre qu'ELISA est acceptable comme test de confirmation alternatif.
- Naïf d'antirétroviral défini comme aucun traitement antérieur.
- Nombre de cellules CD4+ > 200 cellules/mm3 déterminé par le laboratoire clinique du site dans les 90 jours suivant le dépistage.
- Niveau d'ARN du VIH-1 > 5 000 copies/mL obtenu par le laboratoire clinique du site dans les 90 jours suivant le dépistage.
Valeurs de laboratoire obtenues par les laboratoires de dépistage dans les 30 jours suivant l'entrée :
- Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 750/mm3.
- Hémoglobine ≥ 8,0 g/dL.
- Numération plaquettaire ≥ 50 000/mm3.
- Clairance de la créatinine calculée (ClCr) > 50 ml/min, telle qu'estimée par le
- AST (SGOT), ALT (SGPT) et phosphatase alcaline ≤ 5 x LSN.
- Bilirubine totale ≤ 2,5 x LSN.
- Test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 30 jours suivant l'entrée à l'étude.
- Score de Karnofsky ≥ 70.
- Hommes et femmes âgés de ≥ 18 ans.
- Capacité et volonté du sujet de donner son consentement éclairé par écrit.
Critère d'exclusion:
- Toute mutation de résistance associée aux INTI ou aux INNTI, telle que définie par la liste de mutations mise à jour de l'International AIDS Society-USA (IAS-USA).
- La grossesse et l'allaitement.
- Consommation active de drogues ou d'alcool ou dépendance qui, de l'avis de l'investigateur, interférerait avec le respect des exigences de l'étude.
- Besoin urgent d'initier un traitement antirétroviral, tel que déterminé par le prestataire principal du patient.
- Maladie grave (nécessitant un traitement systémique et/ou une hospitalisation) jusqu'à ce que le sujet termine le traitement ou soit cliniquement stable sous traitement, de l'avis de l'investigateur, pendant au moins 14 jours avant l'entrée dans l'étude.
- Utilisation de tout immunomodulateur, vaccin contre le VIH ou thérapie expérimentale dans les 30 jours suivant l'entrée à l'étude.
- Utilisation de l'hormone de croissance humaine dans les 30 jours précédant l'entrée à l'étude.
- Initiation à la testostérone ou aux stéroïdes anabolisants dans les 30 jours précédant l'entrée à l'étude. (Exception : les doses de remplacement chroniques chez les patients présentant un hypogonadisme diagnostiqué sont autorisées)
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation croisée
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Comparateur actif: Ténofovir
Dans le cadre de cette visite d'étude, vos participants seront affectés au hasard pour recevoir soit TDF seul, soit ABC seul
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300 mg une fois par jour
Autres noms:
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Comparateur actif: Abacavir
Dans le cadre de cette visite d'étude, vos participants seront affectés au hasard pour recevoir soit TDF seul, soit ABC seul
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600 mg une fois par jour
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Modification de la réponse virologique à court terme
Délai: 49 jours
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Puissances relatives de deux schémas thérapeutiques en monothérapie (TDF seul contre ABC seul) par rapport au schéma double INTI TDF+ABC, évaluées par la réponse virologique à court terme.
(Variation des copies d'ARN du VIH/mL au départ et au jour 7 pour la monothérapie, au départ et au jour 49 pour la bithérapie.)
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49 jours
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Comparer les données plasmatiques des deux schémas thérapeutiques en monothérapie à celles du schéma à double INTI
Délai: 49 jours
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Au jour 49 de la séquence 2, un échantillon de plasma post-dose de 24 heures doit être prélevé et traité. Les 7 échantillons de la PK clairsemée (temps 0, 30 min, 1 h, 2 h, 3 h, 6 h et 24 h après la dose) doivent être envoyés pendant la nuit au laboratoire hors site approprié pour analyse. Étant donné que le patient suit une bithérapie et que chaque médicament est mesuré dans des laboratoires distincts, chaque échantillon de PBMC doit être divisé à chaque instant, la moitié des échantillons étant expédiée à Gilead et l'autre moitié expédiée à l'USC (deux expéditions distinctes). TOUS les échantillons de plasma doivent être envoyés à l'USC. Étant donné que les échantillons doivent être divisés, nous devrons prélever le double de sang pour la PK intracellulaire (PBMC) : Volume sanguin (PBMC-plasma) : 40 ml - chaque prélèvement Volume sanguin (plasma uniquement) : 3 ml - chaque prélèvement Volume sanguin : 169 ml - sur 2 jours Les concentrations plasmatiques d'INTI et de ddNTP intracellulaire ont été mesurées 7 jours après le traitement avec ABC ou TDF seul et ont été comparées aux niveaux obtenus après 7 jours de traitement avec les deux médicaments. |
49 jours
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Comparer les données de pharmacocinétique intracellulaire (PK) des deux régimes de monothérapie au régime à double INTI
Délai: 49 jours
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Au jour 49 de la séquence 2, une post-dose intracellulaire (PBMC) de 24 heures doit être collectée et traitée. Les 7 échantillons de la PK clairsemée (temps 0, 30 min, 1 h, 2 h, 3 h, 6 h et 24 h après la dose) doivent être envoyés pendant la nuit au laboratoire hors site approprié pour analyse. Étant donné que le patient suit une bithérapie et que chaque médicament est mesuré dans des laboratoires distincts, chaque échantillon de PBMC doit être divisé à chaque instant, la moitié des échantillons étant expédiée à Gilead et l'autre moitié expédiée à l'USC (deux expéditions distinctes). TOUS les échantillons intracellulaires (PBMC) doivent être envoyés à l'USC. Étant donné que les échantillons doivent être divisés, nous devrons prélever le double de sang pour la PK intracellulaire (PBMC) : Volume sanguin (PBMC-plasma) : 40 ml - chaque prélèvement Volume sanguin (plasma uniquement) : 3 ml - chaque prélèvement Volume sanguin : 169 ml - sur 2 jours Les concentrations intracellulaires de ddNTP ont été mesurées après 7 jours en monothérapie et après 7 jours en bithérapie |
49 jours
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Évaluer le changement dans les enzymes de régulation cellulaire impliquées dans le transport d'analogues de nucléosides à travers les membranes cellulaires, tel qu'évalué par RT-PCR de transcriptions d'ARNm spécifiques
Délai: Jour 1 et Jour 63
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Au jour 1 et au jour 63, un échantillon de PBMC pour RT-PCR d'enzymes de transport d'analogues de nucléosides (enzymes pour l'efflux, l'influx) sera prélevé. L'échantillon du jour 1 doit être conservé et envoyé avec les échantillons PK du jour 8 à l'USC. L'échantillon au jour 63 doit être envoyé à l'USC après le prélèvement et le traitement. Volume sanguin : 20 mL Volume sanguin : 20 mL |
Jour 1 et Jour 63
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Déterminer le nombre total de mutations associées aux INTI après 7 jours de monothérapie ABC ou TDF ou après 7 jours de double thérapie INTI avec ABC + TDF
Délai: 7 jours
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Les sujets seront randomisés sur la voie TDF ou ABC PO pendant 7 jours, ce qui implique un nombre fixe de sujets.
Un échantillon de 20 sujets (10 ABC et 10 TDF en monothérapie et 20 ABC+TDF en bithérapie chez des patients séropositifs).
Nous avons déterminé le nombre de mutations associées aux INTI apparues après 7 jours de monothérapie ABC ou TDF ou après 7 jours de bithérapie INTI avec ABC + TDF.
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7 jours
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Comparez la puissance virale relative de la monothérapie TDF par rapport à la monothérapie ABC
Délai: Ligne de base et jour 7
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Les patients éligibles seront randomisés dans deux bras de monothérapie (TDF et ABC) pour une courte (une semaine) évaluation de la dynamique virale et de la pharmacocinétique afin de déterminer leur puissance.
Après une période de sevrage d'un mois, tous les patients commenceront une bithérapie ABC+TDF.
La dynamique virale et la pharmacocinétique de la bithérapie seront évaluées au cours de la première semaine de traitement.
L'EFV sera ajouté au régime après une semaine de bithérapie administrée.
Puissances relatives de deux régimes de monothérapie (TDF seul contre ABC seul) évaluées par la réponse virologique à court terme.
(Variation des copies d'ARN du VIH/mL au départ et au jour 7 pour la monothérapie)
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Ligne de base et jour 7
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chaise d'étude: Richard H Haubrich, MD, University California San Diego
- Chercheur principal: Miguel A Goicoechea, MD, University California San Diego
Publications et liens utiles
Liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Infections par virus à ARN
- Maladies virales
- Infections
- Infections transmissibles par le sang
- Maladies transmissibles
- Maladies sexuellement transmissibles, virales
- Maladies sexuellement transmissibles
- Infections à lentivirus
- Infections à rétroviridae
- Syndromes d'immunodéficience
- Maladies du système immunitaire
- Infections à VIH
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Agents anti-infectieux
- Agents antiviraux
- Inhibiteurs de la transcriptase inverse
- Inhibiteurs de la synthèse des acides nucléiques
- Inhibiteurs d'enzymes
- Agents anti-VIH
- Agents antirétroviraux
- Ténofovir
- Abacavir
Autres numéros d'identification d'étude
- CCTG584
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