Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

Viral dynamikk og farmakokinetikk av abakavir og tenofovir

23. september 2021 oppdatert av: University of California, San Diego

CCTG584: Viral dynamikk og farmakokinetikk av tenofovir og abakavir monoterapi versus kombinasjonsterapi av TDF-ABC hos HIV-infiserte behandlingsnaive pasienter

En gang daglig kombinasjoner av nukleotid/nukleosid revers transkriptasehemmer (NtRTI/NRTI) danner ryggraden i mange regimer. Selv om det eksisterer effektdata mellom tenofovir og pyrimidinanalogene (dvs. lamivudin og emtricitabin), tyder nyere kliniske data på en potensiell interaksjon mellom tenofovir og purinanaloger (dvs. abakavir og didanosin).

Spesifikt mål 1: Å evaluere virkningen av et asyklisk nukleosidfosfonat, tenofovir (TDF), på den intracellulære metabolismen til en purinnukleosidanalog, abakavir (ABC), som en determinant for den antivirale styrken til denne nukleotid/nukleosid revers transkriptasehemmeren ( NtRTI/NRTI) kombinasjon.

  • Hypotese #1: ABC og TDF dosert sammen vil ha redusert antiviral aktivitet, målt ved tidlig plasma HIV RNA-nedbrytningskinetikk, enn legemidlene gitt alene.
  • Hypotese #2: ABC dosert med TDF vil ha reduserte intracellulære konsentrasjoner, målt ved forholdet mellom karbovirtrifosfat (aktiv metabolitt av ABC) og deoksyguanosintrifosfat (endogent nukleotid), sammenlignet med ABC gitt alene.

Studieoversikt

Status

Fullført

Forhold

Intervensjon / Behandling

Detaljert beskrivelse

Hovedmålene med denne studien er å sammenligne den virologiske styrken og farmakologien til TDF og ABC alene og i kombinasjon. Siden det ikke er mulig eller etisk å gi mono- eller dobbelterapi med disse midlene i lengre intervaller, ble dette prosjektet designet for å dra fordel av en kortvarig medikamenteksponering. Studien utfører intensiv laboratorieovervåking med et cross-over-design for å sammenligne korte kurer med monoterapi og dobbeltterapi. Dette er en åpen studie av en dobbel NRTI/NtRTI-kombinasjon, ABC + TDF, sammenlignet med ABC og TDF monoterapi administrert i 7 dager. En screeningsgenotype vil bli gjort for å bekrefte at det ikke er noen resistensassosierte mutasjoner ved baseline. Hvert forsøksperson vil deretter bli randomisert til en 7-dagers sekvens av monoterapi (ABC eller TDF), og fire målinger for plasma HIV RNA vil bli gjort for å beregne helningen til fase én viral forfall. Før initiering av nukleosidanaloger, vil PBMC-er samles inn for å måle baseline-ekspresjon av nukleosid-transportenzymer via RT-PCR og Western blot-analyse. På dag 7 og 8 vil serielle blodprøver bli tatt for plasma og intracellulære nivåer av TDF og ABC. Monoterapisekvensen vil bli fulgt av en 35-dagers utvaskingsperiode.

Etter utvaskingen (dag 42) vil forsøkspersonene starte den doble NRTI/NtRTI-behandlingssekvensen i ytterligere 7 dager. I løpet av dobbel NRTI/NtRTI-terapi vil igjen fire målinger for HIV RNA bli gjort for å beregne helningen til fase 1 viralt forfall. På dag 48 og 49 vil serielle plasma- og intracellulære nivåer av ABC + TDF bli evaluert. På dag 49 vil en andre HIV-genotype bli utført i sanntid. På dag 49, etter den andre 7-dagers sekvensen, vil alle forsøkspersoner motta EFV i tillegg til ABC + TDF-kombinasjonen i 14 dager. Etterpå vil en andre prøve av PBMC-er samles for å evaluere for en potensiell induksjon eller undertrykkelse av nukleosidtransportenzymer. Siden den langsiktige effekten av TDF + ABC nukleosid-ryggraden ennå ikke er kjent, vil TDF seponeres (dag 63) og 3TC vil bli erstattet. Forsøkspersonene vil deretter fortsette på HAART-delen av studien i ytterligere 46 uker med EFV + ABC + 3TC.

Studietype

Intervensjonell

Registrering (Faktiske)

21

Fase

  • Fase 2

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiesteder

  • Forente stater
    • California
      • Irvine, California, Forente stater, 92668
        • UCI
      • Los Angeles, California, Forente stater, 90033
        • USC
      • San Diego, California, Forente stater, 92103
        • University of California San Diego
      • San Jose, California, Forente stater, 95128
        • Santa Clara Valley Medical Center
      • Torrance, California, Forente stater, 90502
        • Harbor-UCLA Medical Center

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

18 år og eldre (Voksen, Eldre voksen)

Tar imot friske frivillige

Nei

Kjønn som er kvalifisert for studier

Alle

Beskrivelse

Inklusjonskriterier:

  1. HIV-1-infeksjon, som dokumentert av ethvert lisensiert ELISA-testsett og bekreftet med Western blot når som helst før studiestart. HIV-1 kultur, HIV-1 antigen, plasma HIV-1 RNA eller en andre antistofftest ved hjelp av en annen metode enn ELISA er akseptabel som en alternativ bekreftende test.
  2. Antiretroviral naiv definert som ingen tidligere behandling.
  3. CD4+ celletall > enn 200 celler/mm3 bestemt av stedets kliniske laboratorium innen 90 dager etter screening.
  4. HIV-1 RNA-nivå > 5000 kopier/ml oppnådd av stedets kliniske laboratorium innen 90 dager etter screening.

  5. Laboratorieverdier oppnådd ved screening av laboratorier innen 30 dager etter innreise:

    • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 750/mm3.
    • Hemoglobin ≥ 8,0 g/dL.
    • Blodplateantall ≥ 50 000/mm3.
    • Beregnet kreatininclearance (CrCl) > 50 ml/min som estimert av
    • AST (SGOT), ALT (SGPT) og alkalisk fosfatase ≤ 5 x ULN.
    • Totalt bilirubin ≤ 2,5 x ULN.
  6. Negativ serum- eller uringraviditetstest innen 30 dager fra studiestart.
  7. Karnofsky ytelsesscore ≥ 70.
  8. Menn og kvinner ≥ 18 år.
  9. Subjektets evne og vilje til å gi skriftlig informert samtykke.

Ekskluderingskriterier:

  1. Eventuelle NRTI- eller NNRTI-assosierte resistensmutasjoner som definert av den oppdaterte mutasjonslisten International AIDS Society-USA (IAS-USA).
  2. Graviditet og amming.
  3. Aktiv bruk av narkotika eller alkohol eller avhengighet som, etter utrederens oppfatning, ville forstyrre overholdelse av studiekrav.
  4. Presserende behov for å starte antiretroviral behandling, bestemt av pasientens primære leverandør.
  5. Alvorlig sykdom (som krever systemisk behandling og/eller sykehusinnleggelse) inntil forsøkspersonen enten fullfører terapi eller er klinisk stabil på terapi, etter etterforskerens mening, i minst 14 dager før studiestart.
  6. Bruk av en hvilken som helst immunmodulator, HIV-vaksine eller undersøkelsesterapi innen 30 dager etter studiestart.
  7. Bruk av humant veksthormon innen 30 dager før studiestart.
  8. Start av testosteron eller anabole steroider innen 30 dager før studiestart. (Unntak: Kroniske erstatningsdoser hos pasienter med diagnostisert hypogonadisme er tillatt)

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: Randomisert
  • Intervensjonsmodell: Crossover-oppdrag
  • Masking: Ingen (Open Label)

Våpen og intervensjoner

Deltakergruppe / Arm
Intervensjon / Behandling
Aktiv komparator: Tenofovir
Som en del av dette studiebesøket vil dere deltakere ved en tilfeldighet bli tildelt enten TDF alene eller ABC alene
Legemiddel: Tenofovir
300 mg en gang daglig
Andre navn:
  • (TDF)
Aktiv komparator: Abacavir
Som en del av dette studiebesøket vil dere deltakere ved en tilfeldighet bli tildelt enten TDF alene eller ABC alene
Legemiddel: Abacavir
600 mg én gang daglig
Andre navn:
  • (ABC, Ziagen)

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Endring i kortsiktig virologisk respons
Tidsramme: 49 dager
Relativ styrke av to monoterapiregimer (TDF alene vs. ABC alene) sammenlignet med det doble NRTI-regimet for TDF+ABC, vurdert av den kortsiktige virologiske responsen. (Endring i HIV RNA-kopier/ml ved baseline og dag 7 for monoterapi, baseline og dag 49 for dobbel terapi.)
49 dager
Sammenlign plasmadataene for de to monoterapiregimene med det doble NRTI-regimet
Tidsramme: 49 dager

På dag 49 i sekvens 2 bør en plasmaprøve 24 timer etter dose samles og behandles. Alle 7 prøvene fra den sparsomme PK (tid 0, 30 min, 1 time, 2 timer, 3 timer, 6 timer og 24 timer etter dosen) skal sendes over natten til passende laboratorie utenfor stedet for analyse. Siden pasienten er på dobbel terapi og hvert medikament måles i separate laboratorier, bør hver PBMC-prøve deles på hvert tidspunkt med halvparten av prøvene sendt til Gilead og halvparten sendt til USC (to separate forsendelser). ALLE plasmaprøver skal sendes til USC. Siden prøver må deles, må vi samle det dobbelte av blodet for den intracellulære (PBMC) PK:

Blodvolum (PBMC-plasma): 40 mL - hver mengde Blodvolum (kun plasma): 3 mL - hver trekking Blodvolum: 169 mL - over 2 dager

Plasma NRTI og intracellulære ddNTP-konsentrasjoner ble målt 7 dager etter behandling med ABC eller TDF alene og ble sammenlignet med nivåer oppnådd etter 7 dagers behandling med begge legemidlene
49 dager
Sammenlign de intracellulære farmakokinetiske (PK) dataene for de to monoterapiregimene med det doble NRTI-regimet
Tidsramme: 49 dager

På dag 49 i sekvens 2 bør en 24-timers post intracellulær dose (PBMC) samles og behandles. Alle 7 prøvene fra den sparsomme PK (tid 0, 30 min, 1 time, 2 timer, 3 timer, 6 timer og 24 timer etter dosen) skal sendes over natten til passende laboratorie utenfor stedet for analyse. Siden pasienten er på dobbel terapi og hvert medikament måles i separate laboratorier, bør hver PBMC-prøve deles på hvert tidspunkt med halvparten av prøvene sendt til Gilead og halvparten sendt til USC (to separate forsendelser). ALLE intracellulære (PBMC) prøver skal sendes til USC. Siden prøver må deles, må vi samle det dobbelte av blodet for den intracellulære (PBMC) PK:

Blodvolum (PBMC-plasma): 40 mL - hver mengde Blodvolum (kun plasma): 3 mL - hver trekking Blodvolum: 169 mL - over 2 dager

Intracellulære ddNTP-konsentrasjoner ble målt etter 7 dager på monoterapi og etter 7 dager på dobbel terapi
49 dager

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Evaluer endring i cellulære regulatoriske enzymer involvert i nukleosid-analog transport over cellemembraner som vurdert ved RT-PCR av spesifikke mRNA-transkripsjoner
Tidsramme: Dag 1 og dag 63

På dag 1 og dag 63 vil en PBMC-prøve for RT-PCR av nukleosidanalog transportenzymer (enzymer for efflux, influx) bli samlet inn. Dag 1-prøven skal lagres og sendes med dag 8 PK-prøver til USC. Dag 63 prøven skal sendes til USC etter innsamling og behandling.

Blodvolum: 20 mL Blodvolum: 20 mL
Dag 1 og dag 63
Bestem totalt antall NRTI-assosierte mutasjoner etter 7 dager med ABC- eller TDF-monoterapi eller etter 7 dager med dobbel NRTI-terapi med ABC + TDF
Tidsramme: 7 dager
Emner vil bli randomisert til enten TDF eller ABC PO rute i 7 dager, som involverer et fast antall emner. En prøvestørrelse på 20 forsøkspersoner (10 ABC og 10 TDF monoterapi og 20 ABC+TDF dobbeltterapi hos HIV-positive pasienter). Vi bestemte antallet NRTI-assosierte mutasjoner som dukket opp etter 7 dager med ABC- eller TDF-monoterapi eller etter 7 dager med dobbel NRTI-behandling med ABC + TDF.
7 dager
Sammenlign den relative virale styrken til TDF-monoterapi versus ABC-monoterapi
Tidsramme: Grunnlinje og dag 7
Kvalifiserte pasienter vil randomiseres til to monoterapiarmer (TDF og ABC) for en kort (en uke) viral dynamikk og farmakokinetikkevaluering for å bestemme deres styrke. Etter en måneds utvaskingsperiode vil alle pasienter starte en dobbeltbehandling med ABC+TDF. Viral dynamikk og farmakokinetikk av dobbeltterapien vil bli evaluert i løpet av den første uken av behandlingen. EFV vil bli lagt til kuren etter en uke med dobbelterapi administrert. Relativ styrke av to monoterapiregimer (TDF alene vs. ABC alene) vurdert av den kortsiktige virologiske responsen. (Endring i HIV RNA kopier/ml ved baseline og dag 7 for monoterapi)
Grunnlinje og dag 7

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

University of California, San Diego

Samarbeidspartnere

University of California, Los Angeles
GlaxoSmithKline
University of Southern California
University of California, Irvine
Santa Clara Valley Medical Center
Universitywide AIDS Research Program

Etterforskere

  • Studiestol: Richard H Haubrich, MD, University California San Diego
  • Hovedetterforsker: Miguel A Goicoechea, MD, University California San Diego

Publikasjoner og nyttige lenker

Den som er ansvarlig for å legge inn informasjon om studien leverer frivillig disse publikasjonene. Disse kan handle om alt relatert til studiet.

Generelle publikasjoner

Hjelpsomme linker

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart (Faktiske)

7. desember 2004

Primær fullføring (Faktiske)

26. juni 2008

Studiet fullført (Faktiske)

27. april 2010

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

20. september 2005

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

20. september 2005

Først lagt ut (Anslag)

22. september 2005

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)

24. september 2021

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

23. september 2021

Sist bekreftet

1. september 2021

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Nøkkelord

Ytterligere relevante MeSH-vilkår

Andre studie-ID-numre

  • CCTG584

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Abonnere