Dinámica viral y farmacocinética de abacavir y tenofovir
CCTG584: Dinámica viral y farmacocinética de la monoterapia con tenofovir y abacavir frente a la terapia combinada de TDF-ABC en pacientes infectados por el VIH sin tratamiento previo
Las combinaciones de nucleótidos/nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa (NtRTI/NRTI) una vez al día forman la columna vertebral de muchos regímenes. Aunque existen datos de eficacia entre tenofovir y los análogos de pirimidina (es decir, lamivudina y emtricitabina), datos clínicos recientes sugieren una posible interacción entre tenofovir y análogos de purina (es decir, abacavir y didanosina).
Objetivo Específico 1: Evaluar el impacto de un nucleósido fosfonato acíclico, tenofovir (TDF), sobre el metabolismo intracelular de un análogo nucleósido de purina, abacavir (ABC), como determinante de la potencia antiviral de este nucleótido/nucleósido inhibidor de la transcriptasa inversa ( combinación de NtRTI/NRTI).
- Hipótesis n.º 1: ABC y TDF dosificados juntos tendrán una actividad antiviral reducida, según lo medido por la cinética de descomposición temprana del ARN del VIH en plasma, que los medicamentos administrados solos.
- Hipótesis n.º 2: ABC dosificado con TDF tendrá concentraciones intracelulares reducidas, según lo medido por la proporción de trifosfato de carbovir (metabolito activo de ABC) a trifosfato de desoxiguanosina (nucleótido endógeno), en comparación con ABC administrado solo.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Los objetivos principales de este estudio son comparar la potencia virológica y la farmacología de TDF y ABC solos y en combinación. Dado que no es factible ni ético administrar monoterapia o terapia dual con estos agentes durante intervalos prolongados, este proyecto se diseñó para aprovechar la exposición al fármaco a corto plazo. El estudio realiza un seguimiento de laboratorio intensivo con un diseño cruzado para comparar cursos cortos de monoterapia y terapia dual. Este es un estudio abierto de una combinación dual de NRTI/NtRTI, ABC + TDF, en comparación con la monoterapia ABC y TDF administrada durante 7 días. Se realizará un genotipo de detección para confirmar que no hay mutaciones asociadas a la resistencia al inicio del estudio. Luego, cada sujeto se asignará al azar a una secuencia de 7 días de monoterapia (ABC o TDF), y se realizarán cuatro mediciones del ARN del VIH en plasma para calcular la pendiente de la fase uno del decaimiento viral. Antes del inicio de los análogos de nucleósidos, se recolectarán PBMC para medir la expresión inicial de las enzimas transportadoras de nucleósidos mediante RT-PCR y análisis de transferencia Western. Los días 7 y 8, se recolectarán muestras de sangre en serie para determinar los niveles plasmáticos e intracelulares de TDF y ABC. La secuencia de monoterapia será seguida por un período de lavado de 35 días.
Después del lavado (día 42), los sujetos iniciarán la secuencia de terapia dual NRTI/NtRTI durante 7 días adicionales. Durante la terapia dual NRTI/NtRTI, nuevamente, se realizarán cuatro mediciones del ARN del VIH para calcular la pendiente de la fase uno de descomposición viral. El día 48 y 49 se evaluarán los niveles plasmáticos e intracelulares seriados de ABC + TDF. El día 49 se realizará un segundo genotipo de VIH en tiempo real. El día 49, después de la segunda secuencia de 7 días, todos los sujetos recibirán EFV además de la combinación ABC + TDF durante 14 días. Posteriormente, se recolectará una segunda muestra de PBMC para evaluar una posible inducción o supresión de enzimas transportadoras de nucleósidos. Dado que aún no se conoce la eficacia a largo plazo del esqueleto de nucleósido TDF + ABC, se suspenderá el TDF (día 63) y se sustituirá por 3TC. Luego, los sujetos continuarán con la parte de HAART del estudio durante 46 semanas adicionales de EFV + ABC + 3TC.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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California
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Irvine, California, Estados Unidos, 92668
- UCI
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Los Angeles, California, Estados Unidos, 90033
- USC
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San Diego, California, Estados Unidos, 92103
- University of California San Diego
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San Jose, California, Estados Unidos, 95128
- Santa Clara Valley Medical Center
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Torrance, California, Estados Unidos, 90502
- Harbor-UCLA Medical Center
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Infección por VIH-1, documentada por cualquier kit de prueba ELISA autorizado y confirmada por Western blot en cualquier momento antes del ingreso al estudio. El cultivo de VIH-1, el antígeno de VIH-1, el ARN de VIH-1 en plasma o una segunda prueba de anticuerpos por un método que no sea ELISA son aceptables como prueba de confirmación alternativa.
- Naïve antirretroviral definido como sin terapia previa.
- Recuento de células CD4+ > de 200 células/ mm3 determinado por el laboratorio clínico del centro dentro de los 90 días posteriores a la selección.
- Nivel de ARN del VIH-1 > 5000 copias/mL obtenido por el laboratorio clínico del centro dentro de los 90 días posteriores a la selección.
Valores de laboratorio obtenidos por laboratorios de detección dentro de los 30 días posteriores a la entrada:
- Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 750/mm3.
- Hemoglobina ≥ 8,0 g/dL.
- Recuento de plaquetas ≥ 50.000/mm3.
- Depuración de creatinina calculada (CrCl) > 50 ml/min según lo estimado por el
- AST (SGOT), ALT (SGPT) y fosfatasa alcalina ≤ 5 x LSN.
- Bilirrubina total ≤ 2,5 x LSN.
- Prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de los 30 días posteriores al ingreso al estudio.
- Puntuación de rendimiento de Karnofsky ≥ 70.
- Hombres y mujeres de edad ≥ 18 años.
- Capacidad y voluntad del sujeto para dar su consentimiento informado por escrito.
Criterio de exclusión:
- Cualquier mutación de resistencia asociada a NRTI o NNRTI según lo definido por la lista actualizada de mutaciones de la Sociedad Internacional del SIDA-EE.UU. (IAS-EE.UU.).
- Embarazo y lactancia.
- Uso o dependencia activa de drogas o alcohol que, en opinión del investigador, interferiría con el cumplimiento de los requisitos del estudio.
- Necesidad urgente de iniciar la terapia antirretroviral, según lo determine el proveedor principal del paciente.
- Enfermedad grave (que requiere tratamiento sistémico u hospitalización) hasta que el sujeto complete la terapia o esté clínicamente estable con la terapia, en opinión del investigador, durante al menos 14 días antes del ingreso al estudio.
- Uso de cualquier inmunomodulador, vacuna contra el VIH o terapia en investigación dentro de los 30 días posteriores al ingreso al estudio.
- Uso de hormona de crecimiento humana dentro de los 30 días anteriores al ingreso al estudio.
- Inicio de testosterona o esteroides anabólicos dentro de los 30 días anteriores al ingreso al estudio. (Excepción: se permiten dosis crónicas de reemplazo en pacientes con hipogonadismo diagnosticado)
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación cruzada
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Comparador activo: Tenofovir
Como parte de esta visita de estudio, a los participantes se les asignará por casualidad recibir TDF solo o ABC solo.
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300 mg una vez al día
Otros nombres:
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Comparador activo: Abacavir
Como parte de esta visita de estudio, a los participantes se les asignará por casualidad recibir TDF solo o ABC solo.
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600 mg una vez al día
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Cambio en la respuesta virológica a corto plazo
Periodo de tiempo: 49 días
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Potencias relativas de dos regímenes de monoterapia (TDF solo frente a ABC solo) en comparación con el régimen de NRTI dual de TDF+ABC según la evaluación de la respuesta virológica a corto plazo.
(Cambio en las copias de ARN del VIH/mL al inicio y el día 7 para la monoterapia, al inicio y el día 49 para la terapia dual).
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49 días
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Compare los datos de plasma de los dos regímenes de monoterapia con el régimen de NRTI dual
Periodo de tiempo: 49 días
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En el día 49 de la Secuencia 2, se debe recolectar y procesar una muestra de plasma 24 horas después de la dosis. Las 7 muestras de la farmacocinética escasa (tiempo 0, 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 3 horas, 6 horas y 24 horas después de la dosis) deben enviarse durante la noche al laboratorio externo adecuado para su análisis. Dado que el paciente está en terapia dual y cada fármaco se mide en laboratorios separados, cada muestra de PBMC debe dividirse en cada punto de tiempo con la mitad de las muestras enviadas a Gilead y la otra mitad a USC (dos envíos separados). TODAS las muestras de plasma deben enviarse a la USC. Dado que las muestras deben dividirse, necesitaremos recolectar el doble de sangre para la PK intracelular (PBMC): Volumen de sangre (PBMC-plasma): 40 mL - cada extracción Volumen de sangre (solo plasma): 3 mL - cada extracción Volumen de sangre: 169 mL - durante 2 días Las concentraciones de NRTI en plasma y de ddNTP intracelular se midieron 7 días después del tratamiento con ABC o TDF solo y se compararon con los niveles obtenidos después de 7 días de tratamiento con ambos fármacos. |
49 días
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Compare los datos farmacocinéticos intracelulares (PK) de los dos regímenes de monoterapia con el régimen de NRTI dual
Periodo de tiempo: 49 días
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En el día 49 de la Secuencia 2, se debe recolectar y procesar un intracelular de 24 horas posterior a la dosis (PBMC). Las 7 muestras de la farmacocinética escasa (tiempo 0, 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 3 horas, 6 horas y 24 horas después de la dosis) deben enviarse durante la noche al laboratorio externo adecuado para su análisis. Dado que el paciente está en terapia dual y cada fármaco se mide en laboratorios separados, cada muestra de PBMC debe dividirse en cada punto de tiempo con la mitad de las muestras enviadas a Gilead y la otra mitad a USC (dos envíos separados). TODAS las muestras intracelulares (PBMC) deben enviarse a USC. Dado que las muestras deben dividirse, necesitaremos recolectar el doble de sangre para la PK intracelular (PBMC): Volumen de sangre (PBMC-plasma): 40 mL - cada extracción Volumen de sangre (solo plasma): 3 mL - cada extracción Volumen de sangre: 169 mL - durante 2 días Las concentraciones intracelulares de ddNTP se midieron después de 7 días con monoterapia y después de 7 días con terapia dual |
49 días
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Evalúe el cambio en las enzimas reguladoras celulares involucradas con el transporte de análogos de nucleósidos a través de las membranas celulares según lo evaluado por RT-PCR de transcritos de ARNm específicos
Periodo de tiempo: Día 1 y Día 63
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El día 1 y el día 63 se recogerá una muestra de PBMC para RT-PCR de enzimas transportadoras de análogos de nucleósidos (enzimas para salida, entrada). La muestra del día 1 debe almacenarse y enviarse con las muestras PK del día 8 a la USC. La muestra del día 63 debe enviarse a la USC después de la recolección y el procesamiento. Volumen de sangre: 20 mL Volumen de sangre: 20 mL |
Día 1 y Día 63
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Determinar el número total de mutaciones asociadas con NRTI después de 7 días de monoterapia con ABC o TDF o después de 7 días de terapia dual con NRTI con ABC + TDF
Periodo de tiempo: 7 días
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Los sujetos serán asignados aleatoriamente a la ruta TDF o ABC PO durante 7 días, lo que implica un número fijo de sujetos.
Un tamaño de muestra de 20 sujetos (10 monoterapia ABC y 10 TDF y 20 terapia dual ABC+TDF en pacientes VIH positivos).
Determinamos el recuento de mutaciones asociadas con NRTI que surgieron después de 7 días de monoterapia con ABC o TDF o después de 7 días de terapia dual con NRTI con ABC + TDF.
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7 días
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Comparar la potencia viral relativa de la monoterapia TDF versus la monoterapia ABC
Periodo de tiempo: Línea de base y día 7
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Los pacientes elegibles serán aleatorizados en dos brazos de monoterapia (TDF y ABC) para una evaluación breve (una semana) de dinámica viral y farmacocinética para determinar su potencia.
Después de un período de lavado de un mes, todos los pacientes comenzarán una terapia dual de ABC+TDF.
La dinámica viral y la farmacocinética de la terapia dual se evaluarán durante la primera semana del tratamiento.
El EFV se agregará al régimen después de una semana de la terapia dual administrada.
Potencias relativas de dos regímenes de monoterapia (TDF solo frente a ABC solo) evaluadas por la respuesta virológica a corto plazo.
(Cambio en las copias de ARN del VIH/mL al inicio y el día 7 para monoterapia)
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Línea de base y día 7
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Colaboradores e Investigadores
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Colaboradores
Investigadores
- Silla de estudio: Richard H Haubrich, MD, University California San Diego
- Investigador principal: Miguel A Goicoechea, MD, University California San Diego
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Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Infecciones por virus de ARN
- Enfermedades virales
- Infecciones
- Infecciones transmitidas por la sangre
- Enfermedades contagiosas
- Enfermedades De Transmisión Sexual Virales
- Enfermedades de transmisión sexual
- Infecciones por lentivirus
- Infecciones por retroviridae
- Síndromes de deficiencia inmunológica
- Enfermedades del sistema inmunológico
- Infecciones por VIH
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Agentes antiinfecciosos
- Agentes Antivirales
- Inhibidores de la transcriptasa inversa
- Inhibidores de la síntesis de ácidos nucleicos
- Inhibidores de enzimas
- Agentes Anti-VIH
- Agentes antirretrovirales
- Tenofovir
- Abacavir
Otros números de identificación del estudio
- CCTG584
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