Вирусная динамика и фармакокинетика абакавира и тенофовира
CCTG584: Вирусная динамика и фармакокинетика монотерапии тенофовиром и абакавиром по сравнению с комбинированной терапией TDF-ABC у ВИЧ-инфицированных пациентов, ранее не получавших лечения
Комбинации нуклеотидов/нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (NtRTI/NRTI) для приема один раз в сутки составляют основу многих схем лечения. Хотя существуют данные об эффективности тенофовира и пиримидиновых аналогов (т. ламивудин и эмтрицитабин), последние клинические данные свидетельствуют о потенциальном взаимодействии между тенофовиром и аналогами пурина (т. абакавир и диданозин).
Конкретная цель 1: оценить влияние ациклического нуклеозидфосфоната, тенофовира (TDF), на внутриклеточный метаболизм аналога пуриновых нуклеозидов, абакавира (ABC), в качестве определяющего фактора противовирусной активности этого нуклеотидного/нуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы ( комбинация НИОТ/НИОТ).
- Гипотеза № 1: ABC и TDF, принимаемые вместе, будут иметь более низкую противовирусную активность, измеренную по ранней кинетике распада РНК ВИЧ в плазме, чем препараты, принимаемые по отдельности.
- Гипотеза № 2: ABC в дозе с TDF будет иметь сниженные внутриклеточные концентрации, что измеряется отношением карбовиртрифосфата (активный метаболит ABC) к дезоксигуанозинтрифосфату (эндогенный нуклеотид) по сравнению с ABC, принимаемым отдельно.
Обзор исследования
Статус
Условия
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Основными целями этого исследования являются сравнение вирусологической активности и фармакологии тенофовира и абакавира по отдельности и в комбинации. Поскольку нецелесообразно или этично проводить моно- или двойную терапию этими агентами в течение длительных интервалов времени, этот проект был разработан с учетом краткосрочного воздействия препарата. В исследовании проводится интенсивный лабораторный мониторинг с перекрестным дизайном для сравнения коротких курсов монотерапии и двойной терапии. Это открытое исследование двойной комбинации НИОТ/НИОТ, ABC + TDF, по сравнению с монотерапией ABC и TDF, назначаемой в течение 7 дней. Будет проведен скрининг генотипа, чтобы подтвердить отсутствие мутаций, связанных с резистентностью, на исходном уровне. Затем каждый субъект будет рандомизирован на 7-дневную последовательность монотерапии (ABC или TDF), и будут выполнены четыре измерения РНК ВИЧ в плазме, чтобы рассчитать наклон первой фазы вирусного распада. До начала введения аналогов нуклеозидов будут собирать РВМС для измерения исходной экспрессии ферментов транспорта нуклеозидов с помощью ОТ-ПЦР и вестерн-блоттинга. На 7-й и 8-й дни будут взяты серийные образцы крови для определения уровней TDF и ABC в плазме и внутриклеточно. За последовательностью монотерапии последует 35-дневный период вымывания.
После вымывания (день 42) субъекты будут начинать двойную последовательность терапии НИОТ/НИОТ в течение дополнительных 7 дней. Во время двойной терапии НИОТ/НИОТ, опять же, будет выполнено четыре измерения РНК ВИЧ, чтобы рассчитать наклон первой фазы вирусного распада. На 48-й и 49-й день будут оцениваться серийные уровни ABC + TDF в плазме и внутриклеточно. На 49-й день в режиме реального времени будет проведен второй генотип ВИЧ. На 49-й день, после второй 7-дневной последовательности, все субъекты будут получать EFV в дополнение к комбинации ABC + TDF в течение 14 дней. После этого будет собран второй образец РВМС для оценки потенциальной индукции или подавления ферментов транспорта нуклеозидов. Поскольку долгосрочная эффективность нуклеозидного скелета TDF + ABC еще неизвестна, TDF будет прекращен (63-й день) и будет заменен 3TC. Затем участники продолжат участие в ВААРТ в течение дополнительных 46 недель, принимая EFV + ABC + 3TC.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 2
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
California
-
Irvine, California, Соединенные Штаты, 92668
- UCI
-
Los Angeles, California, Соединенные Штаты, 90033
- USC
-
San Diego, California, Соединенные Штаты, 92103
- University of California San Diego
-
San Jose, California, Соединенные Штаты, 95128
- Santa Clara Valley Medical Center
-
Torrance, California, Соединенные Штаты, 90502
- Harbor-UCLA Medical Center
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Описание
Критерии включения:
- Инфекция ВИЧ-1, подтвержденная любым лицензированным тест-набором ELISA и подтвержденная вестерн-блоттингом в любое время до включения в исследование. Культура ВИЧ-1, антиген ВИЧ-1, РНК ВИЧ-1 в плазме или второй тест на антитела методом, отличным от ИФА, приемлемы в качестве альтернативного подтверждающего теста.
- Наивное лечение антиретровирусными препаратами определяется как отсутствие предшествующей терапии.
- Количество клеток CD4+ > 200 клеток/мм3, определенное клинической лабораторией в течение 90 дней после скрининга.
- Уровень РНК ВИЧ-1 > 5000 копий/мл, полученный клинической лабораторией в течение 90 дней после скрининга.
Лабораторные показатели, полученные скрининговыми лабораториями в течение 30 дней после въезда:
- Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 750/мм3.
- Гемоглобин ≥ 8,0 г/дл.
- Количество тромбоцитов ≥ 50 000/мм3.
- Расчетный клиренс креатинина (CrCl) > 50 мл/мин по оценке
- АСТ (SGOT), АЛТ (SGPT) и щелочная фосфатаза ≤ 5 x ULN.
- Общий билирубин ≤ 2,5 х ВГН.
- Отрицательный тест на беременность в сыворотке или моче в течение 30 дней после включения в исследование.
- Оценка эффективности Карновского ≥ 70.
- Мужчины и женщины в возрасте ≥ 18 лет.
- Способность и готовность субъекта дать письменное информированное согласие.
Критерий исключения:
- Любые мутации резистентности, связанные с НИОТ или ННИОТ, согласно обновленному списку мутаций Международного общества по СПИДу-США (IAS-USA).
- Беременность и кормление грудью.
- Активное употребление наркотиков или алкоголя или зависимость, которые, по мнению исследователя, могут помешать выполнению требований исследования.
- Срочно необходимо начать антиретровирусную терапию по решению основного лечащего врача пациента.
- Серьезное заболевание (требующее системного лечения и/или госпитализации) до тех пор, пока субъект либо не завершит терапию, либо не станет клинически стабильным на терапии, по мнению исследователя, в течение как минимум 14 дней до включения в исследование.
- Использование любого иммуномодулятора, вакцины против ВИЧ или экспериментальной терапии в течение 30 дней после включения в исследование.
- Использование гормона роста человека в течение 30 дней до включения в исследование.
- Начало приема тестостерона или анаболических стероидов в течение 30 дней до включения в исследование. (Исключение: разрешены хронические заместительные дозы у пациентов с диагностированным гипогонадизмом)
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Рандомизированный
- Интервенционная модель: Назначение кроссовера
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Активный компаратор: Тенофовир
В рамках этого ознакомительного визита ваши участники будут случайным образом назначены для получения либо только TDF, либо только ABC.
|
300 мг один раз в день
Другие имена:
|
|
Активный компаратор: Абакавир
В рамках этого ознакомительного визита ваши участники будут случайным образом назначены для получения либо только TDF, либо только ABC.
|
600 мг один раз в день
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Изменение краткосрочного вирусологического ответа
Временное ограничение: 49 дней
|
Относительная эффективность двух схем монотерапии (только TDF против только ABC) по сравнению с двойной схемой НИОТ TDF + ABC, оцененная по краткосрочному вирусологическому ответу.
(Изменение количества копий РНК ВИЧ/мл на исходном уровне и на 7-й день для монотерапии, на исходном уровне и на 49-й день для двойной терапии.)
|
49 дней
|
|
Сравните данные плазмы двух схем монотерапии с двумя схемами НИОТ.
Временное ограничение: 49 дней
|
На 49-й день последовательности 2 следует собрать и обработать образец плазмы через 24 часа после введения дозы. Все 7 образцов из разреженных ФК (время 0, 30 минут, 1 час, 2 часа, 3 часа, 6 часов и 24 часа после введения дозы) должны быть отправлены на ночь в соответствующую лабораторию за пределами площадки для анализа. Поскольку пациент проходит двойную терапию, и каждое лекарство измеряется в отдельных лабораториях, образцы каждой РВМС должны быть разделены в каждый момент времени, при этом половина образцов должна быть отправлена в Gilead, а половина — в USC (две отдельные поставки). ВСЕ образцы плазмы должны быть отправлены в USC. Поскольку образцы должны быть разделены, нам нужно будет собрать двойное количество крови для внутриклеточного (PBMC) PK: Объем крови (PBMC-плазма): 40 мл - каждый забор Объем крови (только плазма): 3 мл - каждый забор Объем крови: 169 мл - в течение 2 дней Концентрации НИОТ и внутриклеточного ddNTP в плазме измеряли через 7 дней после лечения только ABC или TDF и сравнивали с уровнями, полученными через 7 дней лечения обоими препаратами. |
49 дней
|
|
Сравните данные внутриклеточной фармакокинетики (ФК) двух режимов монотерапии с режимом двойного НИОТ.
Временное ограничение: 49 дней
|
На 49-й день последовательности 2 следует собрать и обработать внутриклеточную дозу через 24 часа (PBMC). Все 7 образцов из разреженных ФК (время 0, 30 минут, 1 час, 2 часа, 3 часа, 6 часов и 24 часа после введения дозы) должны быть отправлены на ночь в соответствующую лабораторию за пределами площадки для анализа. Поскольку пациент проходит двойную терапию, и каждое лекарство измеряется в отдельных лабораториях, образцы каждой РВМС должны быть разделены в каждый момент времени, при этом половина образцов должна быть отправлена в Gilead, а половина — в USC (две отдельные поставки). ВСЕ внутриклеточные (PBMC) образцы должны быть отправлены в USC. Поскольку образцы должны быть разделены, нам нужно будет собрать двойное количество крови для внутриклеточного (PBMC) PK: Объем крови (PBMC-плазма): 40 мл - каждый забор Объем крови (только плазма): 3 мл - каждый забор Объем крови: 169 мл - в течение 2 дней Внутриклеточные концентрации ddNTP измеряли через 7 дней при монотерапии и через 7 дней при двойной терапии. |
49 дней
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Оценка изменений в клеточных регуляторных ферментах, участвующих в транспорте аналогов нуклеозидов через клеточные мембраны, по оценке с помощью ОТ-ПЦР специфических транскриптов мРНК
Временное ограничение: День 1 и День 63
|
В день 1 и день 63 будет собран образец РВМС для ОТ-ПЦР транспортных ферментов аналогов нуклеозидов (ферменты оттока, притока). Образец 1-го дня следует сохранить и отправить вместе с ФК-образцами 8-го дня в USC. Образец на 63-й день должен быть отправлен в USC после сбора и обработки. Объем крови: 20 мл Объем крови: 20 мл |
День 1 и День 63
|
|
Определите общее количество мутаций, связанных с НИОТ, через 7 дней монотерапии ABC или TDF или через 7 дней двойной терапии НИОТ с ABC + TDF
Временное ограничение: 7 дней
|
Субъекты будут случайным образом распределены либо по TDF, либо по ABC PO в течение 7 дней, что включает фиксированное количество субъектов.
Размер выборки 20 субъектов (10 пациентов с монотерапией ABC и 10 TDF и 20 пациентов с двойной терапией ABC + TDF у ВИЧ-позитивных пациентов).
Мы определили количество мутаций, связанных с НИОТ, которые возникли через 7 дней монотерапии абакавиром или тенофовиром или через 7 дней двойной терапии НИОТ с абакавиром + тенофовиром.
|
7 дней
|
|
Сравните относительную вирусную активность монотерапии TDF с монотерапией ABC
Временное ограничение: Исходный уровень и 7-й день
|
Подходящие пациенты будут рандомизированы в две группы монотерапии (TDF и ABC) для короткой (одна неделя) оценки вирусной динамики и фармакокинетики для определения их активности.
После месячного периода вымывания все пациенты начнут двойную терапию ABC+TDF.
Вирусная динамика и фармакокинетика двойной терапии будут оцениваться в течение первой недели лечения.
EFV будет добавлен к схеме после одной недели двойной терапии.
Относительная эффективность двух схем монотерапии (только TDF против только ABC), оцениваемая по краткосрочному вирусологическому ответу.
(Изменение количества копий РНК ВИЧ/мл на исходном уровне и на 7-й день для монотерапии)
|
Исходный уровень и 7-й день
|
Соавторы и исследователи
Соавторы
Следователи
- Учебный стул: Richard H Haubrich, MD, University California San Diego
- Главный следователь: Miguel A Goicoechea, MD, University California San Diego
Публикации и полезные ссылки
Полезные ссылки
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Оценивать)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- РНК-вирусные инфекции
- Вирусные заболевания
- Инфекции
- Инфекции, передающиеся через кровь
- Передающиеся заболевания
- Заболевания, передающиеся половым путем, вирусные
- Заболевания, передающиеся половым путем
- Лентивирусные инфекции
- Ретровирусные инфекции
- Синдромы иммунологического дефицита
- Заболевания иммунной системы
- ВИЧ-инфекции
- Молекулярные механизмы фармакологического действия
- Противоинфекционные агенты
- Противовирусные агенты
- Ингибиторы обратной транскриптазы
- Ингибиторы синтеза нуклеиновых кислот
- Ингибиторы ферментов
- Агенты против ВИЧ
- Антиретровирусные агенты
- Тенофовир
- Абакавир
Другие идентификационные номера исследования
- CCTG584
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .