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Virale Dynamik und Pharmakokinetik von Abacavir und Tenofovir

23. September 2021 aktualisiert von: University of California, San Diego

CCTG584: Virale Dynamik und Pharmakokinetik der Tenofovir- und Abacavir-Monotherapie im Vergleich zur Kombinationstherapie von TDF-ABC bei HIV-infizierten Behandlungsnaiven Patienten

Einmal täglich Nukleotid/Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Hemmer (NtRTI/NRTI)-Kombinationen bilden das Rückgrat vieler Regime. Obwohl Wirksamkeitsdaten zwischen Tenofovir und den Pyrimidinanaloga (d. h. Lamivudin und Emtricitabin) deuten neuere klinische Daten auf eine mögliche Wechselwirkung zwischen Tenofovir und Purinanaloga (d. h. Abacavir und Didanosin).

Spezifisches Ziel 1: Bewertung der Wirkung eines azyklischen Nukleosid-Phosphonats, Tenofovir (TDF), auf den intrazellulären Metabolismus eines Purin-Nukleosid-Analogons, Abacavir (ABC), als Determinante der antiviralen Potenz dieses Nukleotid/Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitors ( NtRTI/NRTI)-Kombination.

  • Hypothese Nr. 1: ABC und TDF, die zusammen dosiert werden, haben eine verringerte antivirale Aktivität, gemessen anhand der frühen Plasma-HIV-RNA-Zerfallskinetik, als die allein verabreichten Medikamente.
  • Hypothese Nr. 2: ABC, das mit TDF dosiert wird, wird reduzierte intrazelluläre Konzentrationen haben, gemessen durch das Verhältnis von Carbovirtriphosphat (aktiver Metabolit von ABC) zu Desoxyguanosintriphosphat (endogenes Nukleotid), verglichen mit ABC, das allein verabreicht wird.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Die primären Ziele dieser Studie sind der Vergleich der virologischen Potenz und Pharmakologie von TDF und ABC allein und in Kombination. Da es weder machbar noch ethisch vertretbar ist, mit diesen Wirkstoffen über längere Zeiträume eine Mono- oder Dualtherapie zu verabreichen, wurde dieses Projekt entwickelt, um einen Vorteil aus einer kurzfristigen Arzneimittelexposition zu ziehen. Die Studie führt eine intensive Laborüberwachung mit einem Cross-Over-Design durch, um kurze Monotherapie- und Dualtherapie-Zyklen zu vergleichen. Dies ist eine offene Studie einer dualen NRTI/NtRTI-Kombination, ABC + TDF, im Vergleich zu einer 7-tägigen ABC- und TDF-Monotherapie. Ein Screening-Genotyp wird durchgeführt, um zu bestätigen, dass zu Studienbeginn keine Resistenz-assoziierten Mutationen vorliegen. Jedes Subjekt wird dann randomisiert einer 7-tägigen Sequenz von Monotherapie (ABC oder TDF) zugeteilt, und es werden vier Messungen für Plasma-HIV-RNA durchgeführt, um die Steigung des viralen Zerfalls der Phase eins zu berechnen. Vor Beginn der Nukleosidanaloga werden PBMCs gesammelt, um die Grundlinienexpression von Nukleosidtransportenzymen mittels RT-PCR und Western-Blot-Analyse zu messen. An den Tagen 7 und 8 werden serielle Blutproben für Plasma- und intrazelluläre TDF- und ABC-Spiegel entnommen. Auf die Monotherapiesequenz folgt eine 35-tägige Auswaschphase.

Nach dem Auswaschen (Tag 42) beginnen die Probanden die duale NRTI/NtRTI-Therapiesequenz für weitere 7 Tage. Während der dualen NRTI/NtRTI-Therapie werden wiederum vier Messungen für HIV-RNA durchgeführt, um die Steigung des viralen Zerfalls der Phase eins zu berechnen. An Tag 48 und 49 werden serielle Plasma- und intrazelluläre Spiegel von ABC + TDF bewertet. An Tag 49 wird ein zweiter HIV-Genotyp in Echtzeit durchgeführt. An Tag 49, nach der zweiten 7-tägigen Sequenz, erhalten alle Probanden 14 Tage lang EFV zusätzlich zur ABC + TDF-Kombination. Anschließend wird eine zweite PBMC-Probe entnommen, um eine potenzielle Induktion oder Unterdrückung von Nukleosidtransportenzymen zu untersuchen. Da die langfristige Wirksamkeit des TDF + ABC-Nukleosidrückgrats noch nicht bekannt ist, wird TDF abgesetzt (Tag 63) und 3TC ersetzt. Die Probanden setzen dann den HAART-Teil der Studie für weitere 46 Wochen mit EFV + ABC + 3TC fort.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

21

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • California
      • Irvine, California, Vereinigte Staaten, 92668
        • UCI
      • Los Angeles, California, Vereinigte Staaten, 90033
        • USC
      • San Diego, California, Vereinigte Staaten, 92103
        • University of California San Diego
      • San Jose, California, Vereinigte Staaten, 95128
        • Santa Clara Valley Medical Center
      • Torrance, California, Vereinigte Staaten, 90502
        • Harbor-UCLA Medical Center

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  1. HIV-1-Infektion, dokumentiert durch ein lizenziertes ELISA-Testkit und bestätigt durch Western Blot zu einem beliebigen Zeitpunkt vor Studieneintritt. Als alternativer Bestätigungstest ist eine HIV-1-Kultur, ein HIV-1-Antigen, Plasma-HIV-1-RNA oder ein zweiter Antikörpertest mit einer anderen Methode als ELISA akzeptabel.
  2. Antiretroviral naiv definiert als keine vorherige Therapie.
  3. CD4+-Zellzahl > als 200 Zellen/mm3, bestimmt durch das klinische Labor des Standorts innerhalb von 90 Tagen nach dem Screening.
  4. HIV-1-RNA-Spiegel > 5000 Kopien/ml, ermittelt durch das klinische Labor des Standorts innerhalb von 90 Tagen nach dem Screening.

  5. Laborwerte, die von Screening-Labors innerhalb von 30 Tagen nach der Einreise erhoben wurden:

    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 750/mm3.
    • Hämoglobin ≥ 8,0 g/dl.
    • Thrombozytenzahl ≥ 50.000/mm3.
    • Berechnete Kreatinin-Clearance (CrCl) > 50 ml/min, wie vom geschätzt
    • AST (SGOT), ALT (SGPT) und alkalische Phosphatase ≤ 5 x ULN.
    • Gesamtbilirubin ≤ 2,5 x ULN.
  6. Negativer Schwangerschaftstest im Serum oder Urin innerhalb von 30 Tagen nach Studieneintritt.
  7. Karnofsky-Performance-Score ≥ 70.
  8. Männer und Frauen im Alter von ≥ 18 Jahren.
  9. Fähigkeit und Bereitschaft des Subjekts, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.

Ausschlusskriterien:

  1. Alle NRTI- oder NNRTI-assoziierten Resistenzmutationen gemäß Definition in der aktualisierten Mutationsliste der International AIDS Society-USA (IAS-USA).
  2. Schwangerschaft und Stillzeit.
  3. Aktiver Drogen- oder Alkoholkonsum oder -abhängigkeit, die nach Ansicht des Prüfarztes die Einhaltung der Studienanforderungen beeinträchtigen würden.
  4. Dringende Notwendigkeit, eine antiretrovirale Therapie einzuleiten, wie vom Hauptversorger des Patienten festgelegt.
  5. Schwerwiegende Krankheit (die eine systemische Behandlung und/oder einen Krankenhausaufenthalt erfordert) bis das Subjekt entweder die Therapie abschließt oder nach Meinung des Prüfarztes für mindestens 14 Tage vor Studienbeginn klinisch stabil ist.
  6. Verwendung eines Immunmodulators, HIV-Impfstoffs oder einer Prüftherapie innerhalb von 30 Tagen nach Studieneintritt.
  7. Verwendung von menschlichem Wachstumshormon innerhalb von 30 Tagen vor Studieneintritt.
  8. Einleitung von Testosteron oder anabolen Steroiden innerhalb von 30 Tagen vor Studieneintritt. (Ausnahme: Chronische Ersatzdosierungen bei Patienten mit diagnostiziertem Hypogonadismus sind erlaubt)

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Zufällig
  • Interventionsmodell: Crossover-Aufgabe
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Aktiver Komparator: Tenofovir
Im Rahmen dieses Studienbesuchs erhalten Ihre Teilnehmer nach dem Zufallsprinzip entweder nur TDF oder nur ABC
Arzneimittel: Tenofovir
300 mg einmal täglich
Andere Namen:
  • (TDF)
Aktiver Komparator: Abacavir
Im Rahmen dieses Studienbesuchs erhalten Ihre Teilnehmer nach dem Zufallsprinzip entweder nur TDF oder nur ABC
Arzneimittel: Abacavir
600 mg einmal täglich
Andere Namen:
  • (ABC, Ziagen)

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Änderung des kurzfristigen virologischen Ansprechens
Zeitfenster: 49 Tage
Relative Potenzen von zwei Monotherapieschemata (TDF allein vs. ABC allein) im Vergleich zum dualen NRTI-Regime von TDF+ABC, bewertet anhand des kurzfristigen virologischen Ansprechens. (Änderung der HIV-RNA-Kopien/ml zu Studienbeginn und Tag 7 bei Monotherapie, zu Studienbeginn und Tag 49 bei Doppeltherapie.)
49 Tage
Vergleichen Sie die Plasmadaten der zwei Monotherapieschemata mit dem dualen NRTI-Schema
Zeitfenster: 49 Tage

An Tag 49 von Sequenz 2 sollte 24 Stunden nach der Verabreichung eine Plasmaprobe entnommen und verarbeitet werden. Alle 7 Proben aus der spärlichen PK (Zeitpunkt 0, 30 Minuten, 1 Stunde, 2 Stunden, 3 Stunden, 6 Stunden und 24 Stunden nach der Dosis) sollten über Nacht an ein geeignetes externes Labor zur Analyse geschickt werden. Da sich der Patient in einer dualen Therapie befindet und jedes Medikament in separaten Labors gemessen wird, sollten alle PBMC-Proben zu jedem Zeitpunkt aufgeteilt werden, wobei die Hälfte der Proben an Gilead und die andere Hälfte an USC gesendet werden (zwei separate Sendungen). ALLE Plasmaproben sollten an USC gesendet werden. Da die Proben geteilt werden müssen, müssen wir für die intrazelluläre (PBMC) PK doppelt so viel Blut sammeln:

Blutvolumen (PBMC-Plasma): 40 ml – jede Entnahme Blutvolumen (nur Plasma): 3 ml – jede Entnahme Blutvolumen: 169 ml – über 2 Tage

Plasma-NRTI- und intrazelluläre ddNTP-Konzentrationen wurden 7 Tage nach der Behandlung mit ABC oder TDF allein gemessen und mit den Werten verglichen, die nach 7 Tagen Behandlung mit beiden Arzneimitteln erhalten wurden
49 Tage
Vergleichen Sie die Daten zur intrazellulären Pharmakokinetik (PK) der beiden Monotherapie-Schemata mit denen des dualen NRTI-Schemas
Zeitfenster: 49 Tage

Am Tag 49 von Sequenz 2 sollte ein intrazelluläres 24-Stunden-Postdosen-PBMC (PBMC) gesammelt und verarbeitet werden. Alle 7 Proben aus der spärlichen PK (Zeitpunkt 0, 30 Minuten, 1 Stunde, 2 Stunden, 3 Stunden, 6 Stunden und 24 Stunden nach der Dosis) sollten über Nacht an ein geeignetes externes Labor zur Analyse geschickt werden. Da sich der Patient in einer dualen Therapie befindet und jedes Medikament in separaten Labors gemessen wird, sollten alle PBMC-Proben zu jedem Zeitpunkt aufgeteilt werden, wobei die Hälfte der Proben an Gilead und die andere Hälfte an USC gesendet werden (zwei separate Sendungen). ALLE intrazellulären (PBMC) Proben sollten an USC gesendet werden. Da die Proben geteilt werden müssen, müssen wir für die intrazelluläre (PBMC) PK doppelt so viel Blut sammeln:

Blutvolumen (PBMC-Plasma): 40 ml – jede Entnahme Blutvolumen (nur Plasma): 3 ml – jede Entnahme Blutvolumen: 169 ml – über 2 Tage

Intrazelluläre ddNTP-Konzentrationen wurden nach 7 Tagen unter Monotherapie und nach 7 Tagen unter Doppeltherapie gemessen
49 Tage

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Bewerten Sie die Veränderung der zellulären regulatorischen Enzyme, die am Transport von Nukleosid-Analoga durch Zellmembranen beteiligt sind, wie durch RT-PCR spezifischer mRNA-Transkripte bewertet
Zeitfenster: Tag 1 und Tag 63

An Tag 1 und Tag 63 wird eine PBMC-Probe für RT-PCR von Nukleosidanalog-Transportenzymen (Enzyme für Efflux, Influx) entnommen. Die Tag-1-Probe sollte gelagert und zusammen mit den Tag-8-PK-Proben an USC gesendet werden. Tag 63-Proben sollten nach der Entnahme und Verarbeitung an USC gesendet werden.

Blutvolumen: 20 ml Blutvolumen: 20 ml
Tag 1 und Tag 63
Bestimmen Sie die Gesamtzahl der NRTI-assoziierten Mutationen nach 7 Tagen ABC- oder TDF-Monotherapie oder nach 7 Tagen dualer NRTI-Therapie mit ABC + TDF
Zeitfenster: 7 Tage
Die Probanden werden 7 Tage lang entweder auf den TDF- oder den ABC-PO-Weg randomisiert, was eine feste Anzahl von Probanden umfasst. Eine Stichprobengröße von 20 Probanden (10 ABC- und 10 TDF-Monotherapie und 20 ABC+TDF-Doppeltherapie bei HIV-positiven Patienten). Wir bestimmten die Anzahl der NRTI-assoziierten Mutationen, die nach 7 Tagen ABC- oder TDF-Monotherapie oder nach 7 Tagen dualer NRTI-Therapie mit ABC + TDF auftraten.
7 Tage
Vergleichen Sie die relative virale Potenz der TDF-Monotherapie mit der ABC-Monotherapie
Zeitfenster: Grundlinie und Tag 7
Geeignete Patienten werden für eine kurze (eine Woche) Virusdynamik- und Pharmakokinetik-Bewertung randomisiert in zwei Monotherapie-Arme (TDF und ABC) eingeteilt, um ihre Wirksamkeit zu bestimmen. Nach einer einmonatigen Auswaschphase beginnen alle Patienten mit einer dualen ABC+TDF-Therapie. Virale Dynamik und Pharmakokinetik der dualen Therapie werden in der ersten Behandlungswoche evaluiert. EFV wird dem Regime nach einer Woche der verabreichten dualen Therapie hinzugefügt. Relative Potenzen von zwei Monotherapieschemata (TDF allein vs. ABC allein), bewertet anhand des kurzfristigen virologischen Ansprechens. (Änderung der HIV-RNA-Kopien/ml zu Studienbeginn und an Tag 7 bei Monotherapie)
Grundlinie und Tag 7

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

University of California, San Diego

Mitarbeiter

University of California, Los Angeles
GlaxoSmithKline
University of Southern California
University of California, Irvine
Santa Clara Valley Medical Center
Universitywide AIDS Research Program

Ermittler

  • Studienstuhl: Richard H Haubrich, MD, University California San Diego
  • Hauptermittler: Miguel A Goicoechea, MD, University California San Diego

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Nützliche Links

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

7. Dezember 2004

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

26. Juni 2008

Studienabschluss (Tatsächlich)

27. April 2010

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

20. September 2005

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

20. September 2005

Zuerst gepostet (Schätzen)

22. September 2005

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

24. September 2021

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

23. September 2021

Zuletzt verifiziert

1. September 2021

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • CCTG584

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