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Dinamica virale e farmacocinetica di abacavir e tenofovir

23 settembre 2021 aggiornato da: University of California, San Diego

CCTG584: Dinamica virale e farmacocinetica di tenofovir e abacavir in monoterapia rispetto alla terapia di combinazione di TDF-ABC in pazienti naive al trattamento con infezione da HIV

Le combinazioni di inibitori nucleotidici/nucleosidici della trascrittasi inversa (NtRTI/NRTI) una volta al giorno costituiscono la spina dorsale di molti regimi. Sebbene esistano dati di efficacia tra tenofovir e gli analoghi pirimidinici (es. lamivudina ed emtricitabina), dati clinici recenti suggeriscono una potenziale interazione tra tenofovir e analoghi purinici (es. abacavir e didanosina).

Obiettivo specifico 1: valutare l'impatto di un fosfonato nucleosidico aciclico, tenofovir (TDF), sul metabolismo intracellulare di un analogo nucleosidico purinico, abacavir (ABC), come determinante della potenza antivirale di questo inibitore nucleotidico/nucleosidico della trascrittasi inversa ( combinazione NtRTI/NRTI).

  • Ipotesi n. 1: ABC e TDF dosati insieme avranno un'attività antivirale ridotta, misurata dalla cinetica di decadimento plasmatico precoce dell'RNA dell'HIV, rispetto ai farmaci somministrati da soli.
  • Ipotesi n. 2: l'ABC somministrato con TDF avrà concentrazioni intracellulari ridotte, misurate dal rapporto tra carbovir trifosfato (metabolita attivo dell'ABC) e deossiguanosina trifosfato (nucleotide endogeno), rispetto all'ABC somministrato da solo.

Panoramica dello studio

Stato

Completato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

Gli obiettivi primari di questo studio sono confrontare la potenza virologica e la farmacologia di TDF e ABC da soli e in combinazione. Dal momento che non è fattibile o etico somministrare mono o doppia terapia con questi agenti per intervalli prolungati, questo progetto è stato concepito per trarre vantaggio da un'esposizione a farmaci a breve termine. Lo studio esegue un monitoraggio di laboratorio intensivo con un disegno incrociato per confrontare brevi cicli di monoterapia e doppia terapia. Questo è uno studio in aperto di una doppia combinazione NRTI/NtRTI, ABC + TDF, rispetto alla monoterapia ABC e TDF somministrata per 7 giorni. Verrà eseguito uno screening del genotipo per confermare che non ci sono mutazioni associate alla resistenza al basale. Ogni soggetto verrà quindi randomizzato a una sequenza di 7 giorni di monoterapia (ABC o TDF) e verranno effettuate quattro misurazioni dell'HIV RNA plasmatico per calcolare la pendenza del decadimento virale di fase uno. Prima dell'inizio degli analoghi nucleosidici, i PBMC saranno raccolti per misurare l'espressione basale degli enzimi di trasporto dei nucleosidi mediante RT-PCR e analisi Western blot. Nei giorni 7 e 8, verranno raccolti campioni di sangue in serie per i livelli plasmatici e intracellulari di TDF e ABC. La sequenza della monoterapia sarà seguita da un periodo di washout di 35 giorni.

Dopo il washout (giorno 42), i soggetti avvieranno la doppia sequenza di terapia NRTI/NtRTI per altri 7 giorni. Durante la doppia terapia NRTI/NtRTI, ancora una volta, verranno effettuate quattro misurazioni per l'RNA dell'HIV per calcolare la pendenza del decadimento virale di fase uno. Il giorno 48 e 49, saranno valutati i livelli plasmatici seriali e intracellulari di ABC + TDF. Il giorno 49 verrà eseguito un secondo genotipo di HIV in tempo reale. Il giorno 49, dopo la seconda sequenza di 7 giorni, tutti i soggetti riceveranno EFV in aggiunta alla combinazione ABC + TDF per 14 giorni. Successivamente, verrà raccolto un secondo campione di PBMC per valutare una potenziale induzione o soppressione degli enzimi di trasporto dei nucleosidi. Poiché l'efficacia a lungo termine del backbone nucleosidico TDF + ABC non è ancora nota, TDF sarà interrotto (giorno 63) e 3TC sarà sostituito. I soggetti continueranno quindi la parte HAART dello studio per ulteriori 46 settimane di EFV + ABC + 3TC.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

21

Fase

  • Fase 2

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Stati Uniti
    • California
      • Irvine, California, Stati Uniti, 92668
        • UCI
      • Los Angeles, California, Stati Uniti, 90033
        • USC
      • San Diego, California, Stati Uniti, 92103
        • University Of California San Diego
      • San Jose, California, Stati Uniti, 95128
        • Santa Clara Valley Medical Center
      • Torrance, California, Stati Uniti, 90502
        • Harbor-UCLA Medical Center

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

18 anni e precedenti (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Sessi ammissibili allo studio

Tutto

Descrizione

Criterio di inclusione:

  1. Infezione da HIV-1, come documentata da qualsiasi kit di test ELISA autorizzato e confermata da Western blot in qualsiasi momento prima dell'ingresso nello studio. La coltura dell'HIV-1, l'antigene dell'HIV-1, l'RNA dell'HIV-1 plasmatico o un secondo test anticorpale con un metodo diverso dall'ELISA è accettabile come test di conferma alternativo.
  2. Naïve agli antiretrovirali definito come nessuna terapia precedente.
  3. Conta delle cellule CD4+ > di 200 cellule/mm3 determinata dal laboratorio clinico del sito entro 90 giorni dallo screening.
  4. Livello di HIV-1 RNA > 5000 copie/mL ottenuto dal laboratorio clinico del sito entro 90 giorni dallo screening.

  5. Valori di laboratorio ottenuti dai laboratori di screening entro 30 giorni dall'ingresso:

    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 750/mm3.
    • Emoglobina ≥ 8,0 g/dL.
    • Conta piastrinica ≥ 50.000/mm3.
    • Clearance della creatinina calcolata (CrCl) > 50 mL/min come stimato dal
    • AST (SGOT), ALT (SGPT) e fosfatasi alcalina ≤ 5 x ULN.
    • Bilirubina totale ≤ 2,5 x ULN.
  6. Test di gravidanza su siero o urina negativo entro 30 giorni dall'ingresso nello studio.
  7. Punteggio di prestazione Karnofsky ≥ 70.
  8. Uomini e donne di età ≥ 18 anni.
  9. Capacità e disponibilità del soggetto a dare il consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

  1. Qualsiasi mutazione di resistenza associata a NRTI o NNRTI come definita dall'elenco aggiornato delle mutazioni della International AIDS Society-USA (IAS-USA).
  2. Gravidanza e allattamento.
  3. Uso o dipendenza attiva di droghe o alcol che, a parere dello sperimentatore, interferirebbe con l'aderenza ai requisiti dello studio.
  4. Necessità urgente di iniziare la terapia antiretrovirale, come determinato dal fornitore primario del paziente.
  5. Malattia grave (che richiede trattamento sistemico e/o ricovero in ospedale) fino a quando il soggetto non completa la terapia o è clinicamente stabile in terapia, a parere dello sperimentatore, per almeno 14 giorni prima dell'ingresso nello studio.
  6. Uso di qualsiasi immunomodulatore, vaccino contro l'HIV o terapia sperimentale entro 30 giorni dall'ingresso nello studio.
  7. Uso dell'ormone della crescita umano entro 30 giorni prima dell'ingresso nello studio.
  8. - Inizio del testosterone o steroidi anabolizzanti entro 30 giorni prima dell'ingresso nello studio. (Eccezione: sono consentiti dosaggi sostitutivi cronici in pazienti con ipogonadismo diagnosticato)

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: Randomizzato
  • Modello interventistico: Assegnazione incrociata
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Comparatore attivo: Tenofovir
Nell'ambito di questa visita di studio, a voi partecipanti verrà assegnato casualmente di ricevere solo TDF o solo ABC
Droga: Tenofovir
300 mg una volta al giorno
Altri nomi:
  • (TDF)
Comparatore attivo: Abacavir
Nell'ambito di questa visita di studio, a voi partecipanti verrà assegnato casualmente di ricevere solo TDF o solo ABC
Droga: Abacavir
600 mg una volta al giorno
Altri nomi:
  • (ABC, Ziagen)

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Variazione della risposta virologica a breve termine
Lasso di tempo: 49 giorni
Potenze relative di due regimi in monoterapia (solo TDF vs. solo ABC) rispetto al doppio regime NRTI di TDF+ABC come valutato dalla risposta virologica a breve termine. (Variazione delle copie/mL di HIV RNA al basale e al giorno 7 per la monoterapia, al basale e al giorno 49 per la doppia terapia.)
49 giorni
Confrontare i dati sul plasma dei due regimi in monoterapia con il doppio regime NRTI
Lasso di tempo: 49 giorni

Al giorno 49 della Sequenza 2 deve essere raccolto ed elaborato un campione di plasma 24 ore dopo la dose. Tutti i 7 campioni della farmacocinetica sparsa (tempo 0, 30 min, 1 ora, 2 ore, 3 ore, 6 ore e 24 ore dopo la dose) devono essere inviati durante la notte al laboratorio esterno appropriato per l'analisi. Poiché il paziente è in doppia terapia e ogni farmaco viene misurato in laboratori separati, ogni campione di PBMC deve essere suddiviso in ogni punto temporale con metà dei campioni spediti a Gilead e metà spediti a USC (due spedizioni separate). TUTTI i campioni di plasma devono essere inviati all'USC. Poiché i campioni devono essere divisi, sarà necessario raccogliere il doppio del sangue per la PK intracellulare (PBMC):

Volume del sangue (PBMC-plasma): 40 ml - ogni prelievo Volume del sangue (solo plasma): 3 ml - ogni prelievo Volume del sangue: 169 ml - in 2 giorni

Le concentrazioni plasmatiche di NRTI e ddNTP intracellulare sono state misurate 7 giorni dopo il trattamento con solo ABC o TDF e sono state confrontate con i livelli ottenuti dopo 7 giorni di trattamento con entrambi i farmaci
49 giorni
Confrontare i dati di farmacocinetica intracellulare (PK) dei due regimi di monoterapia con il doppio regime NRTI
Lasso di tempo: 49 giorni

Al giorno 49 della sequenza 2, è necessario raccogliere ed elaborare un intracellulare post-dose (PBMC) di 24 ore. Tutti i 7 campioni della farmacocinetica sparsa (tempo 0, 30 min, 1 ora, 2 ore, 3 ore, 6 ore e 24 ore dopo la dose) devono essere inviati durante la notte al laboratorio esterno appropriato per l'analisi. Poiché il paziente è in doppia terapia e ogni farmaco viene misurato in laboratori separati, ogni campione di PBMC deve essere suddiviso in ogni punto temporale con metà dei campioni spediti a Gilead e metà spediti a USC (due spedizioni separate). TUTTI i campioni intracellulari (PBMC) devono essere inviati all'USC. Poiché i campioni devono essere divisi, sarà necessario raccogliere il doppio del sangue per la PK intracellulare (PBMC):

Volume del sangue (PBMC-plasma): 40 ml - ogni prelievo Volume del sangue (solo plasma): 3 ml - ogni prelievo Volume del sangue: 169 ml - in 2 giorni

Le concentrazioni intracellulari di ddNTP sono state misurate dopo 7 giorni in monoterapia e dopo 7 giorni in doppia terapia
49 giorni

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Valutare il cambiamento negli enzimi regolatori cellulari coinvolti nel trasporto di analoghi nucleosidici attraverso le membrane cellulari come valutato mediante RT-PCR di specifici trascritti di mRNA
Lasso di tempo: Giorno 1 e Giorno 63

Al giorno 1 e al giorno 63 verrà raccolto un campione di PBMC per RT-PCR degli enzimi di trasporto degli analoghi nucleosidici (enzimi per l'efflusso, l'afflusso). Il campione del giorno 1 deve essere conservato e inviato con i campioni PK del giorno 8 all'USC. Il campione del giorno 63 deve essere inviato all'USC dopo la raccolta e l'elaborazione.

Volume del sangue: 20 ml Volume del sangue: 20 ml
Giorno 1 e Giorno 63
Determinare il numero totale di mutazioni associate a NRTI dopo 7 giorni di monoterapia ABC o TDF o dopo 7 giorni di doppia terapia NRTI con ABC + TDF
Lasso di tempo: 7 giorni
I soggetti saranno randomizzati al percorso TDF o ABC PO per 7 giorni, che coinvolge un numero fisso di soggetti. Un campione di 20 soggetti (10 ABC e 10 TDF in monoterapia e 20 ABC+TDF in doppia terapia in pazienti HIV positivi). Abbiamo determinato il conteggio delle mutazioni associate a NRTI emerse dopo 7 giorni di monoterapia ABC o TDF o dopo 7 giorni di doppia terapia NRTI con ABC + TDF.
7 giorni
Confronta la potenza virale relativa della monoterapia TDF rispetto alla monoterapia ABC
Lasso di tempo: Basale e giorno 7
I pazienti idonei saranno randomizzati in due bracci di monoterapia (TDF e ABC) per una breve (una settimana) dinamica virale e valutazione farmacocinetica per determinare la loro potenza. Dopo un periodo di washout di un mese, tutti i pazienti inizieranno una doppia terapia di ABC+TDF. La dinamica virale e la farmacocinetica della duplice terapia saranno valutate durante la prima settimana di trattamento. L'EFV verrà aggiunto al regime dopo una settimana dalla somministrazione della doppia terapia. Potenze relative di due regimi in monoterapia (solo TDF vs. solo ABC) valutate dalla risposta virologica a breve termine. (Variazione delle copie/mL di HIV RNA al basale e al giorno 7 per la monoterapia)
Basale e giorno 7

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

University of California, San Diego

Collaboratori

University of California, Los Angeles
GlaxoSmithKline
University of Southern California
University of California, Irvine
Santa Clara Valley Medical Center
Universitywide AIDS Research Program

Investigatori

  • Cattedra di studio: Richard H Haubrich, MD, University California San Diego
  • Investigatore principale: Miguel A Goicoechea, MD, University California San Diego

Pubblicazioni e link utili

La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.

Pubblicazioni generali

Collegamenti utili

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

7 dicembre 2004

Completamento primario (Effettivo)

26 giugno 2008

Completamento dello studio (Effettivo)

27 aprile 2010

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

20 settembre 2005

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

20 settembre 2005

Primo Inserito (Stima)

22 settembre 2005

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

24 settembre 2021

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

23 settembre 2021

Ultimo verificato

1 settembre 2021

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • CCTG584

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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