Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Virale dynamiek en farmacokinetiek van abacavir en tenofovir

23 september 2021 bijgewerkt door: University of California, San Diego

CCTG584: Virale dynamiek en farmacokinetiek van monotherapie met tenofovir en abacavir versus de combinatietherapie van TDF-ABC bij hiv-geïnfecteerde behandelingsnaïeve patiënten

Eenmaal daagse combinaties van nucleotide/nucleoside reverse transcriptaseremmer (NtRTI/NRTI) vormen de ruggengraat van veel regimes. Hoewel er werkzaamheidsgegevens bestaan ​​tussen tenofovir en de pyrimidine-analogen (d.w.z. lamivudine en emtricitabine), suggereren recente klinische gegevens een mogelijke interactie tussen tenofovir en purine-analogen (d.w.z. abacavir en didanosine).

Specifiek doel 1: evalueren van de impact van een acyclisch nucleosidefosfonaat, tenofovir (TDF), op het intracellulaire metabolisme van een purinenucleoside-analogon, abacavir (ABC), als bepalende factor voor de antivirale potentie van deze nucleotide/nucleoside reverse transcriptaseremmer ( NtRTI/NRTI) combinatie.

  • Hypothese #1: ABC en TDF die samen worden gedoseerd, hebben een verminderde antivirale activiteit, gemeten aan de hand van vroege plasma-HIV-RNA-vervalkinetiek, dan de medicijnen die alleen worden gegeven.
  • Hypothese #2: ABC gedoseerd met TDF zal lagere intracellulaire concentraties hebben, gemeten aan de hand van de verhouding van carbovirtrifosfaat (actieve metaboliet van ABC) tot deoxyguanosinetrifosfaat (endogene nucleotide), in vergelijking met ABC dat alleen wordt gegeven.

Studie Overzicht

Toestand

Voltooid

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

De primaire doelstellingen van deze studie zijn het vergelijken van de virologische potentie en farmacologie van TDF en ABC alleen en in combinatie. Aangezien het niet haalbaar of ethisch is om mono- of duale therapie met deze middelen te geven gedurende langere intervallen, werd dit project ontworpen om te profiteren van een kortdurende blootstelling aan geneesmiddelen. De studie voert intensieve laboratoriummonitoring uit met een cross-over ontwerp om korte kuren van monotherapie en duale therapie te vergelijken. Dit is een open-label studie van een dubbele NRTI/NtRTI-combinatie, ABC + TDF, vergeleken met ABC- en TDF-monotherapie toegediend gedurende 7 dagen. Er zal een genotypescreening worden uitgevoerd om te bevestigen dat er bij baseline geen resistentie-geassocieerde mutaties zijn. Elke proefpersoon wordt vervolgens gerandomiseerd naar een 7-daagse reeks monotherapie (ABC of TDF) en er worden vier plasma-HIV-RNA-metingen uitgevoerd om de helling van het virale verval in fase één te berekenen. Voorafgaand aan de start van nucleoside-analogen, zullen PBMC's worden verzameld om de basislijnexpressie van nucleoside-transportenzymen te meten via RT-PCR en Western-blotanalyse. Op dag 7 en 8 worden seriële bloedmonsters afgenomen voor plasma- en intracellulaire niveaus van TDF en ABC. De monotherapiereeks wordt gevolgd door een wash-outperiode van 35 dagen.

Na de wash-out (dag 42) starten proefpersonen gedurende nog eens 7 dagen met de dubbele NRTI/NtRTI-therapiereeks. Tijdens dubbele NRTI/NtRTI-therapie zullen opnieuw vier metingen voor HIV-RNA worden gedaan om de helling van het fase één virale verval te berekenen. Op dag 48 en 49 worden seriële plasma- en intracellulaire niveaus van ABC + TDF geëvalueerd. Op dag 49 wordt in realtime een tweede hiv-genotype uitgevoerd. Op dag 49, na de tweede reeks van 7 dagen, krijgen alle proefpersonen gedurende 14 dagen EFV naast de combinatie ABC + TDF. Daarna zal een tweede monster van PBMC's worden verzameld om te evalueren op een mogelijke inductie of onderdrukking van nucleoside-transportenzymen. Aangezien de langetermijnwerkzaamheid van de TDF + ABC-nucleoside-backbone nog niet bekend is, zal TDF worden stopgezet (dag 63) en zal 3TC worden vervangen. De proefpersonen gaan dan door met het HAART-gedeelte van het onderzoek gedurende nog eens 46 weken EFV + ABC + 3TC.

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Werkelijk)

21

Fase

  • Fase 2

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studie Locaties

  • Verenigde Staten
    • California
      • Irvine, California, Verenigde Staten, 92668
        • UCI
      • Los Angeles, California, Verenigde Staten, 90033
        • USC
      • San Diego, California, Verenigde Staten, 92103
        • University of California San Diego
      • San Jose, California, Verenigde Staten, 95128
        • Santa Clara Valley Medical Center
      • Torrance, California, Verenigde Staten, 90502
        • Harbor-UCLA Medical Center

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

18 jaar en ouder (Volwassen, Oudere volwassene)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Geslachten die in aanmerking komen voor studie

Allemaal

Beschrijving

Inclusiecriteria:

  1. HIV-1-infectie, zoals gedocumenteerd door een goedgekeurde ELISA-testkit en bevestigd door Western blot op elk moment voorafgaand aan deelname aan het onderzoek. HIV-1-cultuur, HIV-1-antigeen, plasma HIV-1-RNA of een tweede antilichaamtest met een andere methode dan ELISA is aanvaardbaar als alternatieve bevestigende test.
  2. Antiretroviraal naïef gedefinieerd als geen eerdere therapie.
  3. Aantal CD4+-cellen > dan 200 cellen/mm3 bepaald door het klinische laboratorium ter plaatse binnen 90 dagen na screening.
  4. HIV-1 RNA-niveau > 5000 kopieën/ml verkregen door het klinische laboratorium van de locatie binnen 90 dagen na screening.

  5. Laboratoriumwaarden verkregen door screeningslaboratoria binnen 30 dagen na binnenkomst:

    • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 750/mm3.
    • Hemoglobine ≥ 8,0 g/dl.
    • Aantal bloedplaatjes ≥ 50.000/mm3.
    • Berekende creatinineklaring (CrCl) > 50 ml/min zoals geschat door de
    • AST (SGOT), ALT (SGPT) en alkalische fosfatase ≤ 5 x ULN.
    • Totaal bilirubine ≤ 2,5 x ULN.
  6. Negatieve zwangerschapstest in serum of urine binnen 30 dagen na deelname aan het onderzoek.
  7. Prestatiescore Karnofsky ≥ 70.
  8. Mannen en vrouwen leeftijd ≥ 18 jaar.
  9. Vermogen en bereidheid van de proefpersoon om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven.

Uitsluitingscriteria:

  1. Alle NRTI- of NNRTI-geassocieerde resistentiemutaties zoals gedefinieerd door de bijgewerkte mutatielijst van de International AIDS Society-USA (IAS-USA).
  2. Zwangerschap en borstvoeding.
  3. Actief drugs- of alcoholgebruik of afhankelijkheid die, naar de mening van de onderzoeker, het naleven van de studievereisten zou verstoren.
  4. Dringende noodzaak om antiretrovirale therapie te starten, zoals bepaald door de primaire zorgverlener van de patiënt.
  5. Ernstige ziekte (waarvoor systemische behandeling en/of ziekenhuisopname nodig is) totdat de patiënt ofwel de therapie voltooit ofwel klinisch stabiel is op de therapie, naar de mening van de onderzoeker, gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan deelname aan de studie.
  6. Gebruik van een immunomodulator, hiv-vaccin of onderzoekstherapie binnen 30 dagen na deelname aan de studie.
  7. Gebruik van humaan groeihormoon binnen 30 dagen voorafgaand aan deelname aan de studie.
  8. Start van testosteron of anabole steroïden binnen 30 dagen voorafgaand aan deelname aan de studie. (Uitzondering: chronische vervangende doseringen bij patiënten met gediagnosticeerd hypogonadisme zijn toegestaan)

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Behandeling
  • Toewijzing: Gerandomiseerd
  • Interventioneel model: Crossover-opdracht
  • Masker: Geen (open label)

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Actieve vergelijker: Tenofovir
Als onderdeel van dit studiebezoek worden uw deelnemers bij toeval toegewezen om alleen TDF of alleen ABC te ontvangen
Geneesmiddel: Tenofovir
300 mg eenmaal daags
Andere namen:
  • (TDF)
Actieve vergelijker: Abacavir
Als onderdeel van dit studiebezoek worden uw deelnemers bij toeval toegewezen om alleen TDF of alleen ABC te ontvangen
Geneesmiddel: Abacavir
600 mg eenmaal daags
Andere namen:
  • (ABC, Ziagen)

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Verandering in virologische respons op korte termijn
Tijdsspanne: 49 dagen
Relatieve potentie van twee monotherapieregimes (TDF alleen vs. ABC alleen) in vergelijking met het dubbele NRTI-regime van TDF+ABC zoals beoordeeld aan de hand van de virologische respons op korte termijn. (Verandering in hiv-RNA-kopieën/ml bij baseline en dag 7 voor monotherapie, baseline en dag 49 voor duale therapie.)
49 dagen
Vergelijk de plasmagegevens van de twee monotherapiebehandelingen met de dubbele NRTI-behandeling
Tijdsspanne: 49 dagen

Op dag 49 van sequentie 2 moet een 24-uurs postdosisplasmamonster worden verzameld en verwerkt. Alle 7 monsters van de schaarse PK (tijd 0, 30 min, 1 uur, 2 uur, 3 uur, 6 uur en 24 uur na dosis) moeten 's nachts naar een geschikt extern laboratorium worden gestuurd voor analyse. Aangezien de patiënt een dubbele therapie volgt en elk geneesmiddel in afzonderlijke laboratoria wordt gemeten, moeten alle PBMC-monsters op elk tijdstip worden gesplitst, waarbij de helft van de monsters naar Gilead wordt verzonden en de andere helft naar USC (twee afzonderlijke zendingen). ALLE plasmamonsters moeten naar USC worden gestuurd. Omdat monsters moeten worden gesplitst, moeten we het dubbele bloed verzamelen voor de intracellulaire (PBMC) PK:

Bloedvolume (PBMC-plasma): 40 ml - elke afname Bloedvolume (alleen plasma): 3 ml - elke afname Bloedvolume: 169 ml - gedurende 2 dagen

Plasma-NRTI- en intracellulaire ddNTP-concentraties werden gemeten 7 dagen na behandeling met alleen ABC of TDF en werden vergeleken met niveaus verkregen na 7 dagen behandeling met beide geneesmiddelen
49 dagen
Vergelijk de intracellulaire farmacokinetische (PK) gegevens van de twee monotherapie-regimes met het duale NRTI-regime
Tijdsspanne: 49 dagen

Op dag 49 van sequentie 2 moet een 24-uurs intracellulaire postdosis (PBMC) worden verzameld en verwerkt. Alle 7 monsters van de schaarse PK (tijd 0, 30 min, 1 uur, 2 uur, 3 uur, 6 uur en 24 uur na dosis) moeten 's nachts naar een geschikt extern laboratorium worden gestuurd voor analyse. Aangezien de patiënt een dubbele therapie volgt en elk geneesmiddel in afzonderlijke laboratoria wordt gemeten, moeten alle PBMC-monsters op elk tijdstip worden gesplitst, waarbij de helft van de monsters naar Gilead wordt verzonden en de andere helft naar USC (twee afzonderlijke zendingen). ALLE intracellulaire (PBMC) monsters moeten naar USC worden gestuurd. Omdat monsters moeten worden gesplitst, moeten we het dubbele bloed verzamelen voor de intracellulaire (PBMC) PK:

Bloedvolume (PBMC-plasma): 40 ml - elke afname Bloedvolume (alleen plasma): 3 ml - elke afname Bloedvolume: 169 ml - gedurende 2 dagen

Intracellulaire ddNTP-concentraties werden gemeten na 7 dagen monotherapie en na 7 dagen duale therapie
49 dagen

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Evalueer verandering in cellulaire regulerende enzymen die betrokken zijn bij transport van nucleoside-analogen over celmembranen zoals beoordeeld door RT-PCR van specifieke mRNA-transcripties
Tijdsspanne: Dag 1 en Dag 63

Op dag 1 en dag 63 wordt een PBMC-monster voor RT-PCR van nucleoside-analoge transportenzymen (enzymen voor efflux, influx) afgenomen. Het monster van dag 1 moet worden bewaard en samen met de PK-monsters van dag 8 naar USC worden verzonden. Monsters van dag 63 moeten na verzameling en verwerking naar het USC worden gestuurd.

Bloedvolume: 20 ml Bloedvolume: 20 ml
Dag 1 en Dag 63
Bepaal het totale aantal NRTI-geassocieerde mutaties na 7 dagen ABC- of TDF-monotherapie of na 7 dagen dubbele NRTI-therapie met ABC + TDF
Tijdsspanne: 7 dagen
Proefpersonen worden gedurende 7 dagen gerandomiseerd naar de TDF- of ABC PO-route, waarbij een vast aantal proefpersonen betrokken is. Een steekproef van 20 proefpersonen (10 ABC en 10 TDF monotherapie en 20 ABC+TDF duale therapie bij hiv-positieve patiënten). We bepaalden het aantal NRTI-geassocieerde mutaties die opdoken na 7 dagen ABC- of TDF-monotherapie of na 7 dagen dubbele NRTI-therapie met ABC + TDF.
7 dagen
Vergelijk de relatieve virale potentie van TDF-monotherapie versus ABC-monotherapie
Tijdsspanne: Basislijn en dag 7
In aanmerking komende patiënten zullen worden gerandomiseerd in twee monotherapiearmen (TDF en ABC) voor een korte (één week) evaluatie van de virale dynamiek en farmacokinetiek om hun potentie te bepalen. Na een wash-outperiode van een maand beginnen alle patiënten met een duale therapie van ABC+TDF. Virale dynamiek en farmacokinetiek van de duale therapie zullen tijdens de eerste week van de behandeling worden geëvalueerd. EFV zal aan het regime worden toegevoegd na één week van de toegediende duale therapie. Relatieve potentie van twee monotherapieregimes (alleen TDF vs. alleen ABC) beoordeeld aan de hand van de virologische respons op korte termijn. (Verandering in hiv-RNA-kopieën/ml bij aanvang en dag 7 voor monotherapie)
Basislijn en dag 7

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

University of California, San Diego

Medewerkers

University of California, Los Angeles
GlaxoSmithKline
University of Southern California
University of California, Irvine
Santa Clara Valley Medical Center
Universitywide AIDS Research Program

Onderzoekers

  • Studie stoel: Richard H Haubrich, MD, University California San Diego
  • Hoofdonderzoeker: Miguel A Goicoechea, MD, University California San Diego

Publicaties en nuttige links

De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.

Algemene publicaties

Nuttige links

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (Werkelijk)

7 december 2004

Primaire voltooiing (Werkelijk)

26 juni 2008

Studie voltooiing (Werkelijk)

27 april 2010

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

20 september 2005

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

20 september 2005

Eerst geplaatst (Schatting)

22 september 2005

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Werkelijk)

24 september 2021

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

23 september 2021

Laatst geverifieerd

1 september 2021

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • CCTG584

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Abonneren