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7-Hydroxystaurosporine 和 Perifosine 治疗复发或难治性急性白血病、慢性粒细胞白血病或高危骨髓增生异常综合征患者

2013年9月27日 更新者：National Cancer Institute (NCI)

UCN-01 联合 Perifosine 治疗复发难治性急性白血病和高危 MDS 患者的 1 期研究

该 I 期试验正在研究 7-羟基星形孢菌素与哌立福新一起用于治疗复发性或难治性急性白血病、慢性粒细胞性白血病或骨髓增生异常综合征患者时的副作用和最佳剂量。 7-Hydroxystaurosporine 可以通过阻断细胞生长所需的一些酶来阻止癌细胞的生长。 化疗中使用的药物，如哌立福新，以不同的方式阻止癌细胞的生长，要么杀死细胞，要么阻止它们分裂。 将 7-hydroxystaurosporine 与 perifosine 一起服用可能会杀死更多的癌细胞。

研究概览

地位

完全的

条件

干预/治疗

详细说明

主要目标：

I. 定义复发性或难治性急性白血病、慢性粒细胞性白血病或高危骨髓增生异常疾病患者服用哌立福新后 UCN-01（7-羟基星形孢菌素）的最大耐受剂量和推荐 II 期剂量。

次要目标：

I. 评估在这些患者中服用哌立福新后使用 UCN-01 的安全性和毒性。

二。评估这些患者在 UCN-01 后给予哌立福新的安全性和毒性。

三、记录接受该方案治疗的患者的反应。 四、 观察联合给药时 perifosine 和 UCN-01 的药代动力学。

V. 研究单独使用哌立福新、单独使用 UCN-01 以及联合使用在白血病原始细胞中的药效学。

大纲：这是一项 7-羟基星形孢菌素的多中心剂量递增研究。 参加研究的第一批患者被分配到第 1 组。 一旦在第 1 组中确定了最大耐受剂量 (MTD)，随后的患者将被纳入第 2 组。

ARM 1：患者在第 1 天每 6 小时接受一次负荷剂量的口服哌立福新，随后在第 2-28 天每天一次维持剂量（第 1 疗程），然后在所有后续疗程中第 1-28 天每天一次。 在第 4 天，患者还在 3 小时内静脉内 (IV) 接受 7-hydroxystaurosporine。3-6 名患者的队列接受剂量递增的 7-hydroxystaurosporine，直到确定 MTD。 MTD 定义为 6 名患者中有 2 名出现剂量限制性毒性之前的剂量。

ARM 2：患者在第 1 天以 I 组确定的 MTD 接受 7-hydroxystaurosporine IV 超过 3 小时。患者还在第 4 天每 6 小时接受口服 perifosine 作为负荷剂量，然后在第 5-28 天每天一次维持剂量当然是第 1 天，然后在所有后续课程的第 1-28 天每天一次。 在两组中，在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 28 天重复治疗 ≥ 2 个疗程。 达到完全缓解 (CR) 或血液学恢复不完全的 CR 的患者在 CR 记录之外接受 4 个额外疗程。 达到部分缓解或血液学改善的患者可以在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下继续治疗。

完成研究治疗后，对患者进行 30 天随访，然后定期随访。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

30

阶段

  • 阶段1

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 美国
    • Maryland
      • Baltimore、Maryland、美国、21201-1595
        • University of Maryland Greenebaum Cancer Center

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 及以上 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

全部

描述

纳入标准：

  • 组织学或细胞学证实的以下类型之一的血液恶性肿瘤：

    • 复发或难治性急性髓性白血病 (AML)

      • 患有急性早幼粒细胞白血病 t(15;17) 的患者符合条件，前提是他们之前的维甲酸和含砷方案失败

        • 患者应该对这两种药物均无效（缺乏持久的血液学反应）或在 < 6 个月的完全反应持续时间后复发
    • 复发或难治性前 B 细胞或 T 细胞急性淋巴细胞白血病 (ALL)

    • 甲磺酸伊马替尼难治的处于加速期或急变期的慢性粒细胞白血病 (CML)

      • 尽管继续使用甲磺酸伊马替尼治疗，但必须有疾病进展的证据
    • 在潜在的骨髓增生异常综合征 (MDS) 和/或骨髓增生性疾病 (MPD) 的情况下出现的 AML
    • 继发性或治疗相关的 AML

    • 新发 AML 或前 B 细胞或 T 细胞 ALL，成人 > 60 岁，具有低风险特征，例如复杂 (≥ 3) 或不良细胞遗传学

      • 以下被认为是 AML 的不良细胞遗传学异常：

        • -5q
        • 7q-
        • 9q-
        • 20q-
        • abn12p
        • +21
        • +8
        • t(6;9)
        • t(6;11)
        • t(11;19)
        • -7
        • -5
        • inv3/t(3;3)
        • abn11q23
        • abn17p
        • abn21q
        • t(9;22) 对甲磺酸伊马替尼无效

      • 以下被认为是 ALL 的不良细胞遗传学异常：

        • t(9;22) 对甲磺酸伊马替尼无效
        • 亚二倍体
        • t(4;11)
        • t(1;19)

    • 骨髓增生异常综合征 (MDS) 满足以下标准之一：

      • 中度和高风险（即国际预后评分系统 [IPSS] ≥ 1.5）难治性或在阿扎胞苷和/或地西他滨治疗后进展的 MDS
      • 具有 5q 细胞遗传学异常的中度和高风险（即 IPSS ≥ 1.5）MDS，该异常在来那度胺、阿扎胞苷或地西他滨治疗后难治或进展

      • 无 5q- 细胞遗传学异常的中间 2 和高风险 MDS，在阿扎胞苷或地西他滨后难治或进展

        • 原始 5q 也必须对来那度胺不敏感
  • 接受或不符合已建立的治疗方案，包括干细胞移植
  • 无活动性中枢神经系统白血病
  • ECOG 体能状态 (PS) 0-2 或 Karnofsky PS ≥ 60%
  • 总胆红素或直接胆红素≤正常上限 (ULN) 的 1.5 倍
  • AST/ALT ≤ ULN 的 2.5 倍
  • 肌酐≤ 2 毫克/分升
  • 未怀孕或哺乳
  • 妊娠试验阴性
  • 生育患者必须在研究治疗期间和完成研究治疗后的 3 个月内使用有效的避孕措施
  • 无白细胞增多症（即 WBC > 30,000/mm^3）（允许最近使用羟基脲治疗以防止即将发生的白细胞停滞，前提是剂量没有增加 ≥ 1 周）
  • 没有归因于与 UCN-01 或哌立福辛具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史
  • 无内在器官功能受损

  • 没有活动的、不受控制的感染

    • 允许用抗生素控制的感染
  • 无症状性心脏病
  • 心电图无活动性缺血

  • 超声心动图或 MUGA 检测 LVEF ≥ 40%

    • 有心脏病史或纵隔放疗史的患者应进行心室功能检查
  • 没有控制不佳的糖尿病
  • 没有精神疾病或社会情况会妨碍给予知情同意或遵守研究要求
  • 没有艾滋病毒阳性
  • 见疾病特征
  • 自先前的细胞毒性化疗（卡莫司汀或丝裂霉素 C 为 6 周）起至少 4 周并恢复
  • 自上次放疗后至少 4 周并康复
  • 自上次自体干细胞移植 (SCT) 以来至少 4 周

  • 自上次同种异体 SCT 以来至少 90 天

    • 没有移植物抗宿主病的证据
  • 自先前的免疫抑制治疗后至少 2 周
  • 没有并发的造血生长因子或生物制剂
  • 没有其他同时进行的研究药物、化学疗法、放射疗法或免疫疗法
  • 没有其他同时进行的抗癌治疗

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：非随机化
  • 介入模型：并行分配
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：Arm I（酶抑制剂、化疗）
患者在第 1 天每 6 小时接受一次负荷剂量的口服哌立福新，随后在第 2-28 天每天一次维持剂量（第 1 疗程），然后在所有后续疗程中的第 1-28 天每天一次。 患者还在第 4 天接受超过 3 小时的 7-羟基星孢素静脉注射。3-6 名患者的队列接受递增剂量的 7-羟基星孢素，直到确定 MTD。
其他：药理学研究
相关研究
其他名称：
  • 药理学研究
药品：7-羟基星孢素
鉴于IV
其他名称：
  • UCN-01
药品：哌立福新
口头给予
其他名称：
  • D21266
  • 十八烷基磷哌啶
实验性的：第 2 组（酶抑制剂、化疗）
患者在第 1 天按照第 I 组确定的 MTD 接受 7-羟基星形孢菌素 IV 超过 3 小时。患者还在第 4 天每 6 小时接受一次口服哌立福新作为负荷剂量，然后在第 5-28 天接受每天一次的维持剂量，当然 1然后在所有后续课程的第 1-28 天每天一次。
其他：药理学研究
相关研究
其他名称：
  • 药理学研究
药品：7-羟基星孢素
鉴于IV
其他名称：
  • UCN-01
药品：哌立福新
口头给予
其他名称：
  • D21266
  • 十八烷基磷哌啶

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
培立福新后给予 7-羟基星孢菌素的最大耐受剂量
大体时间：课程 1（前 28 天）
根据美国国家癌症研究所 (NCI) 不良事件通用术语标准 (CTCAE) 4.0 版进行评估。 在 6 名患者中没有观察到 DLT 或观察到一种 DLT 的最高剂量将被宣布为 MTD。 为确保 MTD 的毒性是可接受的，将在 MTD 增加 6 名患者。
课程 1（前 28 天）

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
反应率，由原始细胞计数的改善、肿瘤细胞的骨髓浸润程度和外周血细胞计数的改善决定
大体时间：基线、第 1 疗程结束时（第 21-28 天）以及任何怀疑疾病进展的时间
对于急性白血病患者，我们将使用 Cheson 等人发布的修订后的国际工作组 (IWG) 反应标准。 对于 MDS 患者，我们将使用 IWG 对 MDS 的反应评估。 将提供 90% 置信区间 (CI)。
基线、第 1 疗程结束时（第 21-28 天）以及任何怀疑疾病进展的时间
无进展生存期
大体时间：从研究开始到客观记录复发或进展性疾病或发生任何原因死亡的第一天之间的时间
使用 Kaplan-Meier 方法估计。
从研究开始到客观记录复发或进展性疾病或发生任何原因死亡的第一天之间的时间
疾病特异性存活率和存活率
大体时间：1年
使用 Kaplan-Meier 方法估计。
1年
总生存期
大体时间：从入组本研究到死亡时间
使用 Kaplan-Meier 方法估计。
从入组本研究到死亡时间
哌立福新和 7-羟基星孢菌素的药代动力学和药效学
大体时间：基线和第 1、5 和 9 周
将为药物作用的分子终点提供描述性统计和置信区间：外周血和骨髓中的总 akt、磷酸化 akt、总 erk、磷酸化 erk、p21。 我们还将在中位数处对药代动力学水平进行二分法，并在单侧 0.05 显着性水平下使用 Fisher 精确检验来估计高水平与低水平的反应率差异。
基线和第 1、5 和 9 周

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

National Cancer Institute (NCI)

调查人员

  • 首席研究员：Ivana Gojo、University of Maryland Greenebaum Cancer Center

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始

2005年12月1日

初级完成 (实际的)

2012年5月1日

研究注册日期

首次提交

2006年3月9日

首先提交符合 QC 标准的

2006年3月9日

首次发布 (估计)

2006年3月13日

研究记录更新

最后更新发布 (估计)

2013年9月30日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2013年9月27日

最后验证

2013年9月1日

更多信息

与本研究相关的术语

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • NCI-2009-00149 (注册表标识符：CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
  • 7311 (CTEP)
  • MSGCC-0507
  • NCI-7311
  • MSGCC-H-27229-0507
  • CDR0000465368
  • GCC 0507 (其他标识符：University of Maryland Greenebaum Cancer Center)

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